转自：一度医药
ADC无疑是近几年最火的领域之一，截至目前，全球获批上市ADC药物有15个，其中在中国获批上市的产品有7个。
2022年已公布10种ADC药物的销售数据，合计营收约74.91亿美元，相对于2021年同比增长约42.69%。
据预计ADC药物到2027年市场规模达到276.5亿美元。不论是从融资金额，融资数量，获批药物数量还是从ADC药物销售额都可以看出这个领域的前景和价值。
今年的ASCO会议上关于ADC的报道数不胜数，如阿斯利康公布了Enhertu治疗实体瘤的两项的II期最新临床数据，国内也有很多药企公布了相关ADC的最新研究数据，包括荣昌生物、科伦博泰、石药和复星医药等，涉及的靶点有HER2、Trop-2、B7-H3和CLDN 18.2等。下面详细介绍一下今年ASCO会议上国产ADC最新进展。
国内获批的ADC
ADC无疑是近几年最火的研发领域之一，截至目前，全球获批上市ADC药物有15个，其中在中国获批上市的产品有7个，国产ADC只有荣昌生物的靶向HER2的维迪西妥单抗被NMPA批准上市
国内获批的ADC信息
国产在研ADC
目前国产ADC只有维迪西妥单抗被批准上市，但是布局ADC研发的国内药企很多，包括华东医药、恒瑞、科伦、石药和复星医药等，涉及的靶点越来越多样，如HER2、Trop-2、FRa、B7-H3和CLDN 18.2等。
部分国产在研ADC
今年ASCO会议上关于ADC的报道数不胜数，如阿斯利康公布了Enhertu治疗实体瘤的两项的II期最新临床数据，国内也有很多药企公布了相关ADC的最新研究数据，下面详细介绍一下今年ASCO会议上国产ADC最新进展。
维迪西妥单抗
维迪西妥单抗（RC48）是由荣昌生物研发的国内首个原创ADC药物，靶向HER2蛋白，能精准识别和杀伤肿瘤细胞，是国内首个获得美国FDA、中国药监局突破性疗法双重认定的ADC药物，它于去年1月份被NMPA批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗且HER2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
维迪西妥单抗是是在针对HER2的单克隆抗体上偶联了高效的细胞毒分子MMAE，可以靶向杀伤具备HER2受体表达的肿瘤细胞，还可以产生旁杀伤效应，从而对HER2低表达的肿瘤细胞进行杀伤。此外，ADC药物还可以通过免疫原性细胞死亡方式激活免疫反应，使得维迪西妥单抗与免疫治疗药物之间存在协同作用。
荣昌生物在今年ASCO会议上以壁报展示的形式公布了维迪西妥单抗与PD-1联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的最新研究成果：截止至2022年11月18日，该药在所有患者中的客观缓解率（ORR）为73.2%，其中CR率9.8%；疾病控制率（DCR）为90.2%，中位DOR为8.2个月， 中位PFS为9.2个月，中位OS尚未达到，2年的OS率为63.2%。
最常见的治疗相关不良事件（AE）包括转氨酶升高（68%）、周围神经病变（61%）、无力（61%）、γ-GT升高（56%）、高甘油三酯血症（53%）、厌食（51%）等。
SKB264
SKB264是科伦博泰自主研发的一款候选Trop-2 ADC药物，使用了重组抗Trop-2人源化单抗，毒素使用的是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（KL610023），二者由一个含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子连接。
在体外，SKB264和SKB264单克隆抗体（mAb）具有相似的内化能力和与TROP2的结合亲和力。细胞内化后，KL610023被释放并抑制肿瘤细胞存活。在体内，SKB264以剂量依赖性方式在CDX和PDX模型中显着抑制肿瘤生长。
SKB264结构与活性
SKB264已获得NMPA药品审评中心(CDE)突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌和EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC。
今年ASCO会议上首次报道SKB264用于经治的局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究数据：39名NSCLC患者疗效可评估（接受SKB264 5 mg/kg，Q2W），ORR为44%(17/39)，DCR为95%(37/39)，中位持续缓解时间(DoR)为9.3个月，6个月DoR率为77%。
在经治的局部晚期或转移性NSCLC患者，SKB264展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。SKB264用于治疗局部晚期或转移性NSCLC的 III期注册研究正在推进中。
ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，由诗健生物和联宁生物共同开发，采用了创新型的高度稳定可降解的连接子，能够减少游离毒素的释放，在肿瘤组织高度集中从而发挥杀伤作用，于2021年7月21日在国内获批临床。
在临床前高剂量重复给药的非人灵长类动物实验中，未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。ESG-401在多种表达Trop-2的肿瘤模型中显示出显著抑瘤活性，且有效剂量低，对肿瘤生长的抑制时间长。
今年ASCO会议上诗健生物报告了ESG-401首次在人体研究中获得的初步研究数据：在33例疗效可评估的受试者中，12例受试者达到PR，ORR为36.4%，9例受试者达到SD（其中4例受试者达到持续≥24周的SD），DCR为63.6%。此外，最高剂量组的ORR为66.7%，DCR为83.3%；有效剂量TNBC患者的 ORR为36.3%，DCR为63.6%；有效剂量HR+/HER2-BC患者的 ORR为61.5%，DCR为76.9%。初步研究结果显示ESG401的安全性很好，不良反应谱有优势，受试者可以进行长期治疗。
ESG-401的临床结果
SYSA1801是由石药集团附属公司巨石生物制药研发的一种抗 Claudin-18.2全人源单克隆抗体-MMAE药物偶联物，临床前体外和体内的动物实验显示SYSA1801能有效通过抗claudin-18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将MMAE毒素带入肿瘤细胞而起到治疗癌症的作用，已经于2021年4月首次申请临床，同年8月公示启动临床。
2022年7月28日，该公司与美国Elevation Oncology公司，就创新SYSA1801（Claudin 18.2-ADC）签署独家协议。
根据协议条款，石药巨石生物获得2700万美元的首付款，并有权获得至多 1.48 亿美元的潜在开发及监管里程碑款，以及至多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款，并有权根据授权地区的年度净销售额收取最高至双位数百分比的销售提成。
今年石药集团先后在4月份的 AACR年会和6月份的 ASCO会议上分别报道了SYSA-1801的临床前数据和临床数据。
ASCO 临床结果：截至 2022年11月5日，共入组 33 例患者（33 例入组患者中共 21 例可评估），ORR为38.1% ，DCR为 57.1%。
在 17 例可评估胃癌患者中，ORR和DCR分别为47.1%和 64.7%。1 mg/kg 剂量组有1例胃癌患者耐受治疗44周，并在分析中表现出可持续的部分缓解（PR）；1 例 2mg/kg 剂量组患者既往曾接受抗 CLDN18.2 治疗失败，在 SYSA-1801 治疗后实现PR。
结果显示，SYSA-1801 在复发/难治性 CLDN18.2 阳性实体瘤中表现出了值得期待的早期疗效信号，同时安全可耐受。
CMG901 是由康诺亚和乐普生物共同研发的一款Claudin 18.2 抗体偶联药物，由 Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷一甲基澳瑞他汀 E(MMAE) 构成。
CMG901已于 2021 年 3 月获 FDA 批准开展针对胃癌和胃食管结合部腺癌 I 期临床试验，并于2022年 4 月先后获得 FDA 孤儿药资格认定及快速通道资格。
2022年9 月 8 日，据 CDE 官网显示，拟将康诺亚生物 Claudin 18.2 ADC CMG901 纳入突破性疗法（受理号：CXSL2000229），用于经一线及以上治疗失败或不能耐受的 Claudin 18.2 阳性晚期胃癌。
今年2月23日，乐普生物和康诺亚宣布CMG901以6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款与阿斯利康达成全球独家授权协议。
在今年ASCO GI会议期间，康诺亚宣布CMG901在8例Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的ORR达75%，DOR达100%。安全性方面，27例患者中3级及以上AEs发生率为33.3%，其中AEs导致的治疗中断发生率为11.1%，在2.2 mg/kg组发生1例DLT。
CMG901的临床结果
FS-1502
FS-1502是由复星医药开发的靶向HER2的新一代ADC药物，通过可切割的β-葡萄糖醛酸酯linker与抗有丝分裂药物MMAF（monomethyl auristatin F）连接。
在晚期HER2过表达的实体瘤中1期研究（NCT03944499）的剂量递增阶段，FS-1502表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性，并确定了RP2D（推荐2期研究使用剂量）为2.3 mg/kg，每三周一次。
今年ASCO会议上复星医药发布了FS-1502在RP2D剂量下的研究结果：FS-1502在2.3mg/kg每三周一次的剂量下，在67例可评估疗效的HER2阳性乳腺癌患者中，ORR为53.7%，其中2例为CR，34例为PR，mPFS为15.5个月，中位治疗持续时间未达到。
FS-1502临床结果
HS-20093
HS-20093是由翰森生物研发的一种人源化 IgG1 抗体-药物偶联物 (ADC)，可特异性结合 B7-H3，在实体瘤细胞上广泛表达的靶标，于2021年9月，获批临床（受理号：CXSL2101192），用于治疗晚期恶性实体瘤。
今年ASCO年会上，HS-20093的一项Ⅰ期研究（ARTEMIS-001）被报道出来，研究结果显示在50例可评估疗效的患者中，在接受HS-20093 4.0 mg/kg至12.0 mg/kg剂量治疗的患者中ORR为30.0%，DCR为86.0%。治疗时间最长（349天）的患者仍在接受治疗。在11例SCLC患者中，7例（63.6%）达到ORR，81.8％患者实现疾病控制，中位PFS为4.7个月。
HS-20093临床结果
BL-B01D1
BL-B01D1是由百利天恒研发的EGFR×HER3双抗ADC，已开展了5个 Ia/Ib 期临床研究，覆盖16种肿瘤。目前，已有12种肿瘤的200余例受试者入组，肿瘤评估数据显示，BL-B01D1 在该 12 种肿瘤中均有强烈的有效性信号，且在 II 期推荐剂量（RP2D）下具有良好的安全性。其中，非小细胞肺癌已表现出可与 CDE 沟通向注册性临床推进的突破性疗效。
今年ASCO会议上，Zhang等人报道了BL-B01D1的一项仪器研究结果：MTDs 分别为 3.0 mg/kg D1D8 Q3W 和 6.0 mg/kgD1 Q3W。在 2.5、3.0 mg/kg D1D8 Q3W 和 4.5、5.0、6.0 mg/kg D1Q3W 下进行 D-EXP。DLT 为 3.0 mg/kg QW 和 3.5 mg/kg D1D8 Q3W 时的中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞降低症和血小板减少症。
截至 2022 年 12 月 31 日，入组了 150 名 pts 并接受了至少一剂（D-ESC，n=25;D-EXP，n=125）。其中122 例患者可评估疗效，其疗效数据如下：
BL-B01D1临床结果
小结
目前已成功开发出多种 ADC 疗法，使数以万计的癌症患者受益。15种上市的ADC药物以及多种 ADC优异的临床表现也引起了人们对该领域的更多关注，国内有7种ADC获批上市，其中国产ADC只有荣昌维迪西妥单抗被NMPA批准上市。
国内药企有很多从事ADC研究，包括恒瑞、石药和复星医药等。今年ASCO会议上很多国产ADC的临床数据被披露出来，包括荣昌生物的维迪西妥单抗、科伦博泰的SKB264、诗健生物的ESG-401、石药集团的SYSA1801、康诺亚的CMG901、复星医药的FS-1502和百利天恒的BL-B01D1等。
从此可以看出，我国药企研发实力越来越强，期待更多国产ADC被批准上市。
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参考资料：
1.Yezhe Cheng, Xiaoxi Yuan, Qiang Tian, Xiuying Huang, Yang Chen, Yuzhi Pu, Hu Long, Mingyu Xu, Yafei Ji, Jia Xie, Yuping Tan, Xi Zhao and Hongmei Song, Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132, Frontiers in Oncology, 2022.
2.Preliminary results from a first-in-human study of ESG401, a trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2) antibody drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced/metastatic solid tumors.
3.First-in-human dose escalation and expansion study of SYSA1801, an antibody-drug conjugate targeting claudin 18.2 in patients with resistant/refractory solid tumors.
4. A phase 1a dose-escalation, multicenter trial of anti-claudin 18.2 antibody drug conjugate CMG901 in patients with resistant/refractory solid tumors, 2023 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
5.https://twitter.com/BenjaminBesseMD/status/1665076131983130624
6. BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study.
作者：十二
主编：小宝
