转自：北京义翘神州
研究背景
IgM在感染早期的免疫应答中起着先锋免疫的作用，在人体有多种存在形式。目前哺乳动物中发现的IgM特异性受体是FcμR。FcμR识别不同形式的IgM，对免疫反应进行调节，但其潜在的分子机制仍然未知。近期，北京大学的肖俊宇研究团队在Nature发表题为“Immunoglobulin M perception by FcμR”的文章，揭示了FcμR识别不同形式IgM的复杂机制，为深入理解IgM难以捉摸的效应功能奠定基础，解开困扰大家已久的人体免疫谜题。
IgM（即免疫球蛋白M）是人体五类免疫球蛋白之一，是胚胎发育和体液免疫反应中出现的第一个抗体。在进化上IgM是最原始的抗体，在个体发育过程最先合成的抗体。因此IgM在免疫应答早期发挥重要功能，起着先锋免疫作用。IgM具有强大的杀菌、激活补体、免疫调理和凝集作用，也参与某些自身免疫病及超敏反应的病理过程。
IgM以多种不同的形式存在，包括单体、B细胞受体（BCR）复合物中的膜结合IgM（mIgM），血清中的五聚体（pIgM）、六聚体IgM，以及粘膜表面的含有分泌组分（secretory component, SC）的分泌型IgM（sIgM）。
Fc受体是人类免疫系统中的一类重要受体，识别和结合免疫球蛋白的Fc区域。Fc受体在调节免疫应答、介导细胞毒性等方面发挥作用。不同的免疫球蛋白利用不同的Fc受体，因而特异性地引发不同的信号通路和免疫反应。
FcμR是哺乳动物中唯一的IgM特异性受体。FcμR（也称为Toso或Faim3）主要存在于B细胞表面，在T细胞等其他免疫细胞表面也有表达。FcμR可以与不同形式的IgM结合，参与B细胞发育、免疫系统稳态调控和抗原呈递等过程。在慢性淋巴细胞白血病患者中，B细胞表面FcμR高表达，可为疾病治疗提供新的策略。但是FcμR发挥功能的分子机制并不清晰。
研究内容
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01：FcμR-D1-Fcμ-Cμ4复合物的结构
FcμR的胞外结构域（ECD）包含一个免疫球蛋白样结构域（D1）。本研究首先获得FcμR-D1与Fcμ-Cμ4结构域复合物在3.0埃分辨率下的晶体结构。结果表明，2个FcμR-D1分别结合在1个IgM-Cμ4二聚体的两侧，即2:1的组合。这与之前的发现一致，每个IgM重链都含有一个FcμR结合点。SPR结果显示，FcμR-D1与Fcμ-Cμ4的结合具有很高的亲和力，其解离常数（Kd）值约为3.2 nM。
02：FcμR–Fcμ–J复合物的结构
研究人员进一步利用冷冻电镜技术解析IgM五聚体核心区与FcμR胞外域组成的复合物结构，分别在3.4埃和3.7埃的分辨率下观察到1:1和4:1复合物。在1：1结构中，单个FcμR-D1与sIgM的SC-D1占据相似的位置，与Fcμ-J中的多个区域相互作用。在4:1结构中，FcμR结合在五聚体IgM的同一侧，即五聚体IgM可能通过诱导FcμR形成四聚体介导下游信号。Stalk区可能进一步介导4个FcμR分子之间的相互作用，使其结合于IgM的同一侧。
03：FcμR–Fcμ–J–SC复合物的结构
那么FcμR是如何结合分泌型IgM的？该研究进一步利用冷冻电镜技术解析了FcμR与分泌型IgM核心区形成的复合物结构。结果发现4个FcμR同时结合在IgM平面的另外一侧。而且FcμR与Fcμ-J-SC复合物的结合情况相似，最多有4个FcμR分子附着在Fcμ-J-SC上。
04：FcμR突变体结合IgM
为了评估上述分子相互作用的功能相关性，课题组设计了FcμR突变体并进行了功能实验。通过体外蛋白互作、荧光共聚焦显微镜、流式细胞术等进行验证，结果显示野生型FcμR的细胞在37℃下，很容易结合表面的IgM并迅速内化，与之前的观察结果一致。相比之下，在突变体的细胞中未观察到IgM的结合和内化。
研究结论
本研究结果表明IgM特异性受体FcμR可以结合mIgM、pIgM和sIgM，并具有不同的复杂机制。总之，该研究通过结构生物学、生物化学和细胞生物学等手段揭示了FcμR特异性感知不同形式IgM的分子机制，为深入理解IgM的生物学功能奠定了基础。
