转自：一度医药
6月4日，阿斯利康在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次公布了第三代EGFR抑制剂Osimertinib/奥希替尼（英文商品名Tagrisso）作为辅助疗法，治疗早期（IB，II和IIIA期）携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床试验ADAURA的积极结果。数据显示，奥希替尼显著改善患者的生存期，5年生存率达88%。使用辅助药物Tagrisso进行治疗可将死亡风险降低一半以上（51%），这个数据相当震撼，是“前所未有的”。
全球年销售54亿美元
第三代EGFR-TKI奥希替尼
奥希替尼是第三代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可有效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏和EGFR T790M 耐药突变。从2017年在中国首次获批后，目前奥希替尼在国内已经获批了三项适应症，前两项适应症前几年陆续进入国家医保，价格从5.1万元/盒/月降至医保最高报销后患者仅自负1674 元/盒/月，2022年全球销售额为54.44亿美元，且每年销售额呈上升趋势。
来源：astrazeneca官网
奥希替尼在国内获批的三项适应症：
► a.既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。（已纳入医保）
► b.限EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。（已纳入医保）
► c.用于具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。（未纳入医保）
基于顺铂的辅助化疗是IB至IIIA期患者手术后减少疾病复发的唯一选择，即使使用治疗，仍有45% - 76%的患者在5年内出现复发，为了满足这一人群的需求，阿斯利康进行了ADAURA研究。
ADAURA是一项随机双盲、含安慰剂对照的全球性3期临床试验，682名经过完全肿瘤切除后处于IB、II、IIIA期的EGFR突变NSCLC患者，接受奥希替尼或安慰剂治疗，治疗时间为三年或直到疾病复发为止。
该研究基于中位数5年（60个月）的随访，手术后使用奥西替尼与安慰剂相比显著改善了总生存期（OS）。在II期至IIIA期患者中，奥希替尼降低了51%的死亡风险（HR 0.49, 95% CI [0.33, 0.73];P = 0.0004），奥西替尼组85%的患者存活至5年，而安慰剂组为73%。
奥希替尼与安慰剂的OS（II期至IIIA期患者）
并且，B至IIIA期患者总体的OS结果与II至IIIA期原发性人群的OS结果非常接近，在总人群中，奥希替尼仍降低51%的死亡风险（HR 0.49, 95% CI [0.34, 0.70];P ＜ 0.0001），奥希替尼组88%的患者存活至5年，而安慰剂组为78%。
在所有预定的亚组中，包括IB，II和IIIA期，都观察到奥希替尼辅助治疗的OS益处，并且无论先前是否接受辅助化疗，也就是，接受安慰剂治疗后复发产生转移性疾病的患者有机会接受奥希替尼作为后续治疗。
跨亚组的OS（IB/II/IIIA 期）
其他奥希替尼研究也正在进行中，以在其他EGFR突变NSCLC患者中的ADAURA结果为基础。例如，正在进行的ADAURA-2研究（NCT05120349）正在评估奥希替尼辅助治疗在IA期疾病患者中的疗效，NeoADAURA（NCT04351555）正在评估奥希替尼辅助治疗在可切除的II期至IIIB N2疾病中的疗效，TARGET（NCT05526755）正在研究II期至IIIB期疾病中使用奥希替尼辅助治疗持续5年的疗效。
Peter MacCallum癌症中心和墨尔本大学的医学博士Benjamin Solomon在2023 ASCO采访中说“ADAURA研究具有里程碑意义，这是第一个证明在晚期疾病中非常有效的靶向治疗可以用于早期疾病以改善患者临床疗效结果，包括总生存期（OS）。这可能会为早期NSCLC其他分子靶点(如ALK和RET)的治疗开辟道路，并有望实现个性化治疗和改善早期NSCLC的预后。
国内三代EGFR-TKI风云内卷
EGFR-TKI在已经呈现“三代同堂”、“代际竞争激烈”的局面，第一代EGFR-TKI药物（如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）在治疗EGFR突变型NSCLC患者中取得了显著的临床效果，然而，许多患者在使用这些药物后会出现耐药性，其中最常见的耐药机制是EGFR T790M突变。为了克服这种耐药性，第二代和第三代EGFR-TKI药物被开发出来，第三代EGFR-TKI具有更好的临床疗效和更高的耐药性，目前我国已上市有4款三代EGFR-TKI，贝福替尼刚于上个月月底获批上市，能够选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶，IBIO-102研究II期临床试验数据接受75~100mg贝福替尼治疗的患者的客观缓解率（ORR）为67.6%，疾病控制率（DCR）为94.8%，中位缓解持续时间（DoR）为18.0个月，贝福替尼的上市为非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。
2015年，我国EGFR-TKI的市场规模中，第一代产品占据了93.2%的市场份额，到了2019年，第一代产品份额滑落至47.8%，第三代产品市场份额跃升至47.3%。据分析人士预测，预计第三代市场份额仍将继续扩大。
目前国内第三代EGFR-TKI药物，阿斯利康的奥希替尼2022年销售额最高（43亿元），翰森制药的阿美替尼次之（24亿元），艾力斯的伏美替尼排第三（7.9亿元），期待贝达新上市的贝福替尼的市场成绩。
除此之外，国内依然有多家厂商正在积极地进行三代EGFR-TKI的临床研发，第三代EGFR-TKI的市场竞争非常激烈。
参考资料：
1.astrazeneca官网
2.国产EGFR抑制剂“厮杀”加剧！翰森三代加速出海，君实、齐鲁四代临床进展…
作者：Fan
主编：小宝
