转自：药渡
自2021年8月，荣昌生物与Seagen达成了ADC新药维迪西妥单抗的全球独家许可协议，开启了我国ADC药物出海先例后，在接下来的两年时间里，国产ADC一路“狂飙”，本土Biotech纷纷携手MNC，重磅交易达十几起，交易金额超250亿美元。其中交易次数最多的为科伦药业，先后与默沙东达成三次合作，金额达数百亿美元，可以说是国产ADC license-out的领头羊。
目前来看，ADC药物的研发似乎已经进入高潮，很多人担忧，当前的火爆局面只是暂时的，本土Biotech的ADC道路究竟能走多远还尚未可知。不过，从ADC药物本身的特性及临床价值来看，其前景还是乐观的。
（图片为个人整理，如有纰漏请指正）
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ADC药物组合形式多样
创新空间巨大
2000年，首个抗体偶联药物Mylotarg上市，使Antibody-drug conjugate （ADC）这一药物组合形式得到验证。经历了20多年的打磨，DS-8201的出现，使ADC药物研发迎来了它的春天。纵观海内外的ADC研发，DS-8201并不是“一枝独秀”，而是形成了“百花齐放”的局面，业内外人士评价ADC领域已经开启了 “内卷”模式。但是，相比于此前的PD-1，ADC药物确实有“卷”的资本。
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ADC靶点及靶点组合多样化
之所以说ADC赛道拥挤，主要是热门靶点竞争激烈。当前药企对ADC药物的布局主要集中HER2、 EGFR、TROP2和CLDN18.2 等一些研究相对成熟的靶点，这无可避免会淘汰掉一部分产品。一些企业也正积极寻求“破局”，开发针对新靶点/无可成药性靶点的ADC药物，或者发挥靶点组合优势，开发双抗ADC。如：礼新医药开发的LM-305 ，一款靶向GPRC5D抗体偶联药物，于今年5月和阿斯利康达成全球独家授权协议；宜联生物开发的YL212，一种创新的DLL3抗体偶联药物，于今年4月和再鼎医药达成战略合作和全球许可协议。
GPRC5D和DLL3靶点在研ADC药物并不多，竞争也相对较小。双抗ADC目前国内也有企业布局，如：百利药业BL-B01D1是国内首款双抗ADC，可以同时靶向并结合肿瘤细胞的EGFR和HER3靶点，其早期临床数据也比较亮眼；百恺医药的BIO-201，靶向Her2 /Trop2的双抗ADC；百奥赛图的YH012，同样是靶向Her2 /Trop2的双抗ADC以及YH013，EGFR / Met的双抗ADC。针对ADC靶点的探索，可开拓的空间就有不小的潜力。
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Linker-payload技术平台迭代更新
linker技术优化以及payloads创新开发也在不断推动ADC领域的发展。从不可裂解的linker-payload到可裂解的linker-payload；以及定点偶联、非天然氨基酸偶联、点击化学等技术形成更稳固的共价偶联技术的出现，为新型ADC药物的开发提供了思路，如双机制ADC。
此外，payload的选择对于ADC开发至关重要，但可供作为ADC毒素使用的小分子并不多。目前 ADC药物研发常用的微管蛋白抑制剂MMAE、MMAF、DM1、DM4，拓扑异构酶抑制剂Dxd、喜树碱类似物等，创新型payload的出现，或许也会为ADC的设计增光添彩。拿百力司康BB-1701ADC来说，选择以卫材原研抗癌药物艾立布林为毒素，与大部分微管蛋白抑制剂不同，艾日布林对紫杉耐药后患者依然有效。
并且，BB-1701具有独特的作用机制（MOA），包括更强的旁观者效应（Bystander effect）以及免疫原性细胞死亡（ICD）活性。于今年5月，百力司康生物宣布与卫材就BB-1701达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议。
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泛偶联拓展-万物皆可偶联
ADC设计概念的拓展催生新型偶联药物技术领域的发展，一些新型的偶联药物类型不断涌现。其中包括：小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体-降解子偶联物（ADeC）等。
这些产品延续了ADC药物的设计思路，不同的是三类组成部分（配体-Linker-效应分子）的变换；而且治疗领域也不再局限于肿瘤，自身免疫疾病等其他适应症也被开发。相对来说，PDC药物上市和处于临床开发阶段的产品相对较多，其他新技术形态的偶联药物在开发进度上更多处于早期阶段，其临床价值也有待验证。在ADC之外的偶联药物中，也是大有发展空间。
（图片来源：New Technologies Bloom Together for Bettering Cancer Drug Conjugates）
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未满足的临床需求
ADC市场规模持续增长
从全球在研ADC药物的适应症布局来看， ADC药物研发主要集中在肿瘤领域，其中实体瘤最为热门，针对血液瘤ADC药物的研发占比相对较少。全球管线主要关注乳腺癌、肺癌和胃癌等较大的癌种。在肿瘤治疗领域，国内临床需求广阔。基于中国人口众多，有望补充现有疗法满足更大临床需求。
虽然目前中国ADC药物研发仍聚焦肿瘤，但已开始向感染、自免疫以及代谢疾病等拓展。国内，映恩生物通过使用自主开发的针对自身免疫疾病的ADC平台“DIMAC”，开发了靶向BDCA2这一浆细胞样树突状细胞（pDC）特异靶点的免疫调节型ADC产品DB-2304，并且近期在风湿病治疗领域期刊发表了其概念验证研究结果。
国内外ADC药物研发布局
（数据来源：医药魔方NextPharma®数据库；医药魔方研究与分析）
随着ADC药物在临床上的肿瘤适应症不断被拓展，更多的疾病领域被开发，ADC的后续潜力也是有极大的想象空间。根据Frost & Sullivan数据，全球ADC市场规模从2017年16亿美元快速增长至2021年55亿美元，复合年增长率35.9%，并预计于2021年至2030年仍将以31.2%的增长率持续快速增长，2030年全球ADC市场规模有望达到638亿美元；中国ADC药物市场将从2021年起以复合年增长率79.4%增长，2030年将达到人民币689亿元。由此看来，ADC的长期市场前景可观。
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中国Biotech紧跟时代风口
MNC压注下一个DS-8201
近期的国产ADC出海热潮证明中国Biotech的研发实力得到国际认可。在ADC领域，我国医药研发不再只是扮演一个边缘角色，虽然研发实力与国外ADC企业还有一定差距，但是跟进比较快。ADC药物研发属于组合创新，组合创新能力是我国最擅长的方面，得益于DS-8201的成功，国内公司抓住了这波机遇，站在DS-8201这个“巨人”的肩膀上，不断创新，开发自己的技术平台，做出差异化产品。对出海的产品而言，创新成色或差异化竞争力是出海的基础。盘点众多出海的Biotech,几乎都拥有自主的ADC技术平台。
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映恩生物
映恩生物自2020年成立，已拥有多个具有独立知识产权的ADC技术平台，包括DITAC（Duality Immune Toxin Antibody Conjugate，双重免疫毒素抗体偶联物）和DIMAC（Duality Immune Modulating Antibody Conjugate，双重免疫调节抗体偶联物）。映恩生物的ADC平台属于第三代ADC技术，具有活性优化的细胞毒性药物和更加稳定的连接子和偶联技术，相比于前两代ADC技术，有望提升药物的治疗窗口。
（图片来源：映恩生物）
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宜联生物
宜联生物（MediLink Therapeutics）也是2020年成立。目前，该公司已开发出最新一代具有自主知识产权的Tumor Microenvironment Activable LINker-payload （TMALIN™）新型抗体偶联药平台技术，其特点是利用肿瘤微环境来实现ADC药物“胞外”和“胞内”双重裂解，解决现有ADC技术的缺陷。无论抗体是否具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围。据公开信息，基于TAMLIN®平台，宜联生物已有两款分子（一款B7H3 ADC;一款HER3 ADC）在中美同步获批临床；DLL3 ADC（YL212）与再鼎医药达成合作。
TMALIN™ 型抗体偶联药平台技术
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普众发现
普众发现（Multitude Therapeutics）成立于2019年，目前拥有两个专有技术平台-MabArray和T1000来用于开发新一代的ADC药物。MabArray是一种用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class ADC的抗体平台，T1000则是一种用于开发ADC的新型连接子/有效载荷技术，该技术解决了Exatecan因疏水性过强而无法偶联的问题，并且能够克服多重肿瘤耐药性的发生，提升了现有ADC药物的治疗窗口。普众发现基于此技术开发的AMT-707（现称为CUSP06），一款靶向CDH6的抗体偶联药物，已与昂阔医药达成合作。
Antibody-exatecan conjugate by T moiety
（图片来源：Antibody-exatecan conjugates with a novel self-immolative moiety overcome resistance in colon and lung cancer）
此外，其他本土Biotech也都建立了具有自主知识产权的ADC平台：杭州多禧生物、科伦博泰、乐普生物、百力司康、新码生物等。Biotech企业的优势是早期的开发能力，但是在临床资源的布局、商业销售能力上与全球化药企有差别，所以寻求出海，找到雄厚资源的合作伙伴成为Biotech最佳选择。技术平台是许多高价值合作伙伴关系的基础，跨国药企在新型疗法方向的布局一向都是遵循“摘果者”的逻辑，更何况爆火的ADC赛道。
阿斯利康通过合作第一三共，凭借对DS-8201的押注成功跃升至全球ADC的第一梯队；阿斯利康也一直聚焦高价值管线，通过交易寻找下一个DS-8201；默沙东更是以百亿美元的大手笔先后和科伦达成三次合作；前期在ADC领域“失利”的辉瑞也再次出击ADC，通过并购交易补充自己的ADC研发管线。随着ADC药物不断被验证，武田、吉利德、GSK等各大药企也纷纷花重金布局ADC。
不论是从ADC药物本身，还是从国内外市场来看，ADC的研发热潮依旧会持续。但是，正所谓“十年磨一剑”，做创新药更是“九死一生”。制药行业本就是高风险，长期投入的行业。如此激烈的竞争市场，难免会淘汰掉一部分药企，国内众多布局ADC的企业能否走到最后，最终还是要靠产品说话。
参考文献：
Cai, J., Bioactive substance conjugate, preparation method therefor and use thereof. 2022, Medilink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd.
