转自：医药经济报
近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，由安进（Amgen）申报的1类新药tarlatamab获得临床试验默示许可，三个受理号的适应症皆是拟用于接受含铂一线化疗后的复发性小细胞肺癌（SCLC）受试者。据悉，tarlatamab是由安进开发的一种靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），百济神州拥有该在研药物的中国商业化权益。
作为一类侵袭性强、进展快、预后差的恶性肿瘤，SCLC一直以来都是临床上关注的焦点。由于治疗进展缓慢，化疗方案“霸榜”广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线标准治疗选择的时间长达30余年。随着免疫治疗时代的到来，SCLC的诊疗格局才得以重塑。而在今年以来，国内SCLC领域进展不断，制药企业的争先入局更是让这一赛道战火一触即发。
01
“破局者”再度搅动市场机会
作为一类特殊的双特异性抗体药物，BiTE的开发进展近年来备受业界关注。基于特异的、成熟的技术平台，BiTE由两个单链可变区片段（scFv）通过灵活的肽链连接而成，如同“双面胶”分别识别和衔接T细胞及肿瘤靶细胞，引起T细胞活化并杀伤肿瘤细胞。因此，与传统双抗药物的结构相比，BiTE具有分子量相对小、肿瘤穿透作用强、靶点连接柔韧性更好等优势。
公开资料显示，tarlatamab是一款具备first-in-class潜力且半衰期被延长的BiTE，能够同时靶向DLL3和CD3。其中，CD3抗原是T细胞表面的重要标志，激活T淋巴细胞是免疫应答的基础，这也让CD3成为热门双抗药物的主要开发靶点之一。
而DLL3的全称为Delta样典型Notch配体3，研究发现，作为一种抑制性Notch通路配体，其在大约85％的SCLC和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，此外还在多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等肿瘤细胞中高表达，但在患者的健康组织中表达较少。基于在肿瘤细胞特异性表达的特征，DLL3成为治疗SCLC等肿瘤的潜力靶点之一。
通过结合DLL3和CD3形成细胞溶解突触，tarlatamab可以诱导T细胞活化和扩增以及T细胞依赖性肿瘤细胞杀伤，用于SCLC的治疗。在2022世界肺癌大会（WCLC 2022）上，安进公布了tarlatamab的首个人体临床试验结果。试验数据显示，在中位前期治疗数为2的经治SCLC患者中，tarlatamab达到23%的确认客观缓解率（ORR）和52%的疾病控制率（DCR）。37%的患者肿瘤缩小超过30%，中位缓解持续时间为13.0个月，中位总生存期（OS）为13.2个月。
值得注意的是，安进并非是DLL3靶点的第一个拥簇者。早在2013年，Stemcentrx公司就开发了全球首个靶向DLL3的ADC药物rovalpituzumab tesirine（下称“Rova-T”），瞄准的同样是SCLC赛道。在Lancet Oncology上公布的Rova-T的Ⅰ期试验数据显示：在1-2个方案治疗进展后的DLL3高表达（DLL3≥50%）SCLC患者中，Rova-T的ORR为31%，临床获益率为85%，中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，OS为5.8个月。
这组亮眼数据让Rova-T在当年如同“破局者”，搅动着沉寂已久的SCLC治疗领域，也让艾伯维不惜重砸58亿美金将Stemcentrx公司收入囊中。但好景不长，随着3期临床试验、二线治疗、维持治疗、联合化疗、联合免疫治疗接连失败，艾伯维在2019年官宣终止了Rova-T用于SCLC患者的研究和开发计划。
而在当前，安进正在海外开展tarlatamab治疗SCLC的多项临床试验，包括与标准护理化疗方案比较治疗复发性SCLC的3期临床DeLLphi-304研究，评估tarlatamab与标准护理疗法联合治疗一线SCLC的1b期临床DeLLphi-303研究等。Tarlatamab能否让业界重拾对DLL3这一靶点的开发信心，仍需时间给出答案。
02
多款创新药加速入局
业界普遍认为，百济神州和安进联合开发的tarlatamab若要惠及国内SCLC患者，显然还需要一段较长时间，但其自主开发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗或将很快便能下场解决临床亟需。
5月26日，百济神州宣布，3期临床试验RATIONALE 312达到其OS的主要终点。相较于化疗，替雷利珠单抗联合化疗在未经治疗的ES-SCLC患者中展现出OS优效性。试验未发现新的安全性警示。百济神州方面透露，RATIONALE 312试验证明替雷利珠单抗联合化疗为未经治疗的ES-SCLC患者带来了生存获益，会将完整数据提交至并展示于即将召开的一场医学会议。
据悉，RATIONALE 312（NCT04005716）是一项对比替雷利珠单抗联合化疗（A组）和安慰剂联合化疗（B组）作为未经治疗的ES-SCLC患者一线治疗有效性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床试验。RATIONALE 312的主要终点为总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间（根据RECIST v1.1版）和无进展生存期。
无独有偶，就在5月初，君实生物也宣布，旗下PD-1产品特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的3期临床研究的主要研究终点达到方案预设的优效边界，近期将向监管部门递交该新适应症的上市申请。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗ES-SCLC中的有效性和安全性。结果表明，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期，详细数据将在近期的国际学术大会上公布。
事实上，肿瘤免疫治疗已经深刻改变了ES-SCLC的治疗格局。基于IMPOWER133和CASPIAN研究的积极数据，美国FDA分别于2019年3月和2020年3月分别批准了罗氏的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和阿斯利康的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的适应症，这两个药物也分别在2020年和2021年获得NMPA的批准治疗ES-SCLC。
沿着跨国药企的探索步伐，由复宏汉霖和恒瑞医药开发的PD-1抑制剂斯鲁利单抗和PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗，也通过3期研究证实能够让ES-SCLC一线治疗中位的生存超过15个月，而且能够显著延缓疾病进展，这两个药物已在今年获批ES-SCLC一线治疗的适应症。随着未来百济神州和君实生物的相继加入，ES-SCLC一线治疗的选择将更加丰富。
除肿瘤免疫治疗的扎堆进展外，SCLC的新型化疗药也传来佳音。今年4月，绿叶制药宣布，其由Pharma Mar,S.A.许可引进的抗肿瘤创新药注射用芦比替定(LY01017)首次获得2023年中国临床肿瘤学会(CSCO) SCLC指南推荐。芦比替定是一种选择性的致癌基因转录抑制剂，独特的双重作用机制使其在抑制肿瘤基因转录、导致肿瘤细胞凋亡的同时，还可调节肿瘤微环境，从而进一步发挥抗肿瘤作用。
公开资料显示，芦比替定于2020年获得美国FDA的附条件批准，用于治疗含铂化疗中或化疗后疾病进展的转移性SCLC成人患者。事实上，芦比替定已作为临床急需药品落地海南博鰲乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构，并通过在香港地区的“指定患者药物使用计划”服务于中国患者。另据绿叶制药透露，目前芦比替定已在中国内地处于新药上市申请准备阶段，并被CDE纳入优先审评品种名单。
尽管SCLC的治疗仍然充满挑战，但随着更多新靶点、新机制药物的出现，这些难题终将迎刃而解，为SCLC患者带来更长的生存获益。
