转自：注册圈
01
方法学
Q：（文武大人）：一个制剂品种，所用原料药生产厂家是印度的，厂家的原料药标准是EP标准，作为制剂厂家来说，需要做原料药方法学的全验证吗？还是做确认就可以呢？
A1：（北京-分析-川子）：方法验证。
A2：如果API厂商已经验证，做方法转移就行；只有上药典的方法一般做确认。
02
工艺变更
Q：（Sue蘇）：临床1期的批次的制剂生产工艺与IND申报批次略微有一点不同，主要涉及某个步骤的接触耗材和搅拌设备不同，这个变更属于大变更吗，另外就是规模大小不一样？
A1：（研发质量管理-邢小康）：不属于重大变更。
按照：
1、临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（征求意见稿）。
2、创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）。
若申报EU，早期临床期间批量变更若扩大大于10倍，则是重大变更（substantial modification）。
A2：需要评估你的变更对你产品质量的影响，如果影响较大，可能会影响安全性有效性，就是重大变更。
03
中药补充申请
Q：（王丽琴）：针对中药补充申请，需提供的申报资料，这里是否提供PSUR报告，如果是，需要省不良反应中心的审核意见书吗，规格变更及牵扯到标准变更？
A：（上海+中药注册+春夏）：药学变更对安全性没有很严格的要求，只要企业自己收集的不良反应病例及文献等不良反应报告等信息，汇总分析，说明你的变更不会对安全性产生显著影响就可以。
Q：（王丽琴）：企业没有收集不良反应病历，我们查相关文献可以吗？
A：（上海+中药注册+春夏）：也可以，但要写清检索范围。
04
注册检验
Q：（台州-化药注册-蕾蕾）：送样后要把药品注册检验接收通知书寄给CDE吗？
A1：（安徽—jyj—仿制药注册）：前置检验的话需要，后置检验一般只要检测报告和复核意见就行。
A2：（杭州—国内化药注册—十一）：
05
方法学
Q：（长沙+注册+果唯）：制剂购买的原料药为A状态的，原料药厂家提供的有关物质、含量等检测方法，制剂公司是做方法确认还是方法转移，还是必须要做方法验证？
A1：（江西-QA-博）：这个跟原料药的状态没有关系，而是方法的来源，一般中国药典的方法是做确认，其他是做分析方法验证。
A2：或者技术转移。
06
补充申请
Q：（pink_honey）：如果补充申请认为缺少资料，是要求再补充资料提交么？还是要求重新报补充申请？提交的话时间怎么算？提交补充后的资料后再+60天么，获得补充申请吗？
A1：（东北～生物制品注册～刘悦心）如果是临床期间变更补充申请没有发补。如果资料欠缺很多，老师会打电话主动让企业自己撤回，要不结果也是不批准，他们还得继续流程，老师们会比较辛苦，公示出来结果对申请人也不好看。写完撤回申请，很快就有结论了，申请人之窗就能下载文件，不予批准通知书。老师一般问询式提问都是尽快交，肯定不会等你那么久的。
A2：NDA发补答复的话，建议一次搞定，不要再补充资料提交。
07
临床中止
Q：（萌神）：临床试验中止后重新开，需要再交个IND吗？
A：（北京-注册-luna）：“第三十一条 药物临床试验被责令暂停后，申办者拟继续开展药物临床试验的，应当在完成整改后提出恢复药物临床试验的补充申请，经审查同意后方可继续开展药物临床试验。药物临床试验暂停时间满三年且未申请并获准恢复药物临床试验的，该药物临床试验许可自行失效。
药物临床试验终止后，拟继续开展药物临床试验的，应当重新提出药物临床试验申请。”确定符合哪种情形后开展工作。
08
质量可比性
Q：（注册 竹七）：临床试验期间工艺变更质量可比性研究报告是否需要QA审核及质量部批准？
A：（苏州-质量注册—Helen）：当然要，已经进入临床阶段了。
09
基毒杂质
Q：（上海 RA 香雪）：对于基毒杂质，如果不同QSAR软件预测结果不一致怎么选择？比如都是专家规则模型软件，预测结果不一致？
A：（注册圈-江小白）：从严，有一家模拟出来positive，就算。
10
现场主文件
Q：（注册-小小陈）：公司无生产工厂，要委托一家生产企业进行生产，产品注册时这个文件的章节是只写受托生产企业的吗？持有人的质量管理体系要写吗？
A：（三十六度五）：我们是写的受托企业，没有写持有人。
11
IND撤回
Q：（missing）：怎么主动撤回IND申报？
A：（江西-药品注册小白）：打公文，电子+纸质版同步提交。电子提交在公文提交通道，那里有说明。
12
中药规格变更
Q：（广州注册）：中药新药已经提交临床申请了，然后准备在开展临床前想变更制剂的规格，这种属于什么性质的变更呀？有没有相关规定需要额外补充哪些研究呀？（1.1类新药，申报临床规格为10g/袋，现在发现可能做不了这个规格的，想改成12g/袋，只是增加辅料的量，然后饮片量没变，临床批件还没拿下来，还在审评审批中）。
A：（珠海+中药研发+Lonny C.）：微小变更，要做年报报告。制剂成型性变了，要做小试中试研究的。
13
沟通交流
Q：（上海 注册）：临床前的沟通交流会，提交支持性数据中，关于非临床安全性评价的部分，是需要提交完整的报告吗，还是说做完了试验，有初步的数据和结论就可以？
A：（北京+RA+Y.Lan）：提供数据和结论就可以。
14
溶剂回收
Q：（南京-注册-Emma）：原料药申报，工艺中使用了回收溶剂，需要做哪些研究工作？工艺验证需要做几批？（工艺中有回收溶剂可以注册新报吗？还是应该获批后有大量批次研究数据走变更备案）？
A1：新申报需要3+3批工艺验证，稳定性6批。如果是已经获批工艺增加回收溶剂使用，工艺验证做回收溶剂3批验证，做稳定性即可。
A2：做三批一般也可以的，关键是要证明回收的溶剂质量可控，对API的质量不产生不良影响。
15
II期临床终点
Q：（成都注册Yolanda）：如果II期临床试验结果不符合附条件批准，是否还能以II期的临床终点（pfs或os）按照常规批准程序来申请上市呢？
A：不可以，而且II期的临床终点都是替代终点，采用OS统计效能都达不到上市要求，再说，II期的设计肯定没有和CDE沟通，不太可能接受你附条件上市申请，1类新药上市申请基本都要pre-NDA。
16
原料药资料
Q：（芬妮）：制剂申报使用A类原料药，关于原料药控制的3.2.S和2.3.S部分还需要详细写吗？可否直接写不适用，或者哪部分章节需要单独写？
A1：（海口+注册+廖廖）：要写的，可以按照之前的80号文要求写在P4，或者写P2原料药项下，这两种方式我们都实践过。
A2：原料药控制的3.2.S中原料药质量控制需要详细写，工艺、杂质控制简单描述即可，其他不需要。
17
注册及委托检验
Q：（muyanggirl）：药品注册检验和委托（合同）检验，有本质区别吗，委托（合同）检验的报告，也可以用来做IND和NDA吗？
A：（北京-药品注册-幽兰）：委托检验是国家机关跟中检院之间的业务。企业和中检院的业务叫合同检验。报IND时候一般不需要中检院等官方检验报告。如果有中检院检验报告申请IND那可以啊。申请NDA时候，需要注册检验报告。
18
注册批件
Q：（深圳-RA-珊）：国家局现在颁发的药品注册批件附件中的生产工艺信息表会包含工艺信息表里面的附件，比如原料药质量标准，工艺流程图么？
A：（SS-CT）：工艺，流程图，中控标准，原辅料标准，成品标准，都有。
19
原料药过筛
Q：（Ocean Li）：原料药需要过筛才能满足制剂要求，这个过筛需要在原料药生产批记录里体现吗？
A1：（橘子）：过筛是为了满足粒径要求还是为了外观看起来无颗粒感。如果是为了无颗粒感，生产线配套的那种，可以不写。如果为了控制粒径，是需要的。
A2：也可以体现在制剂的批记录中。
20
生物制品注册分类
Q：（董）：治疗型生物制品，原研在国外上市，我们申请国内仿原研申报，注册分类是几类？
A1：生物制品注册分类及申报资料要求中
3类：境内或境外已上市生物制品：
3.1境外生产的境外已上市、境内未上市的生物制品申报上市。
3.2境外已上市、境内未上市的生物制品申报在境内生产上市。
3.3生物类似药。
3.4其他生物制品。
A2：一般情况下是3.3。
21
增加规格
Q：（七月）：补充申请增加规格，大家参考的哪个文件整理的申报资料？
A：（苏州+注册+舒静）：国家药监局关于发布已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告（2021年 第15号），国家药监局药审中心关于发布《化学药品变更受理审查指南（试行）》的通告（2021年第17号）。
22
亚硝胺控制
Q：（Anne+ 项目管理）：新药的亚硝胺杂质是提交IND申请就必须完成还是临床开展前完成？
A：（***）：建议IND前完成，根据CDE老师长三角培训的ppt案例，亚硝胺杂质最好提供检测结果和方法。
Q：（Anne+ 项目管理）：感觉没有正面回答，这里说的致突变临床前，亚硝胺是尽早控制。
A：（***）：pre-IND meeting可以直接咨询CDE。
23
新增生产范围
Q：（珺-注册-浙江）：申报原料药登记前，是不是需要先去省局新增生产范围？
A：（白云）：是，先许可，后注册。
24
IND申报
Q：（上海注册-老徐）：报IND需要填这个信息吗？
A1：（haha）：IND前期申报我们没有写这些表，也受理了。如果需要核查，到时再补呗，CFDI还有核查表格。
A2：IND阶段一般不需要的。
25
药包材注册
Q：（化药-Z）：药包材（单独一个包材可用于不同药品）注册的话，是需要在申请人之窗注册直接申请吗？单独的药包材适用于《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审批审评管理规定》吗？
A：（李银博）：是在CDE申请人之窗发起，然后根据2019年56号公告附件2准备登记资料，刻录光盘寄给CDE。《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审批审评管理规定》，这个是2020.04.30征求意见稿，没有落地。
26
API分段生产
Q：（台州+注册+宝宝）：以下这种API生产情况，官方是否能批准：企业在同一个城市有两个生产场地，API有四步生产，其中第1,2,4步在场地1生产，第3步在场地2生产；这种情况国内和FDA是否会认可？
A：（注册圈）：这种情况应该是分段生产，对于分段生产，目前国内没有法规支持，仅国家药监局综合司2022年5月9日发布的中华人民共和国药品管理法实施条例（征求意见稿），第六十九条【分段生产管理】，有如下的规定：“对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产。药品生产过程涉及多个生产地址的，药品上市许可持有人应当建立覆盖药品生产全过程和全部生产地址的统一的质量保证体系，确保药品生产过程持续符合法定要求”。
FDA可以分段生产。
27
DMF
Q：（17岁那年的雨季）：1.在美国无原料药销售，是否可以不用保持DMF的激活状态？2.关于场地注册缴费问题，之前启动的时候交过费用，出现警告信，目前美国制剂厂家已停止该品种注册，警告信未解除，如果DMF失效后，其它客户再启动注册的话是否还需要重新缴纳？或者警告信解除后是否还有再次缴纳？
A：（注册圈）：1.如果在美国没有原料药销售，不需要保持DMF的激活状态。但是，如果未来需要重新制造或销售产品，则需要重新激活DMF并更新DMF中的信息。
2.如果DMF失效，而且该警告信未解除，则在警告信解除前，其他客户启动注册时可能需要提供警告信以及解除该警告信的相关材料。如果在警告信解除后需要重新注册，则可能需要重新缴纳相关费用。
28
合规性
Q：（湖北RA滚雪球）：普通口服固体制剂，生产中的一个步骤（API与一个辅料的预混）能否委外完成，相当于我们买回来的就是预混好的，即这个步骤不在我们的场地完成，这种是否合规？
A：（注册圈）：如果把API与一个辅料的预混当作生产中的一个步骤，委外生产，也是分段生产的一种，分段生产参照中华人民共和国药品管理法实施条例（征求意见稿），第六十九条【分段生产管理】。如果把API与一个辅料的预混后当作混合原料，按照原料来进行登记备案是可以的，但这个成本比较高，生产工艺、质量研究，稳定性考察，登记备案都需要进行。
29
临床样品留样
Q：（Yi）：临床批药品生产，每批均需要留样嘛？留样数一般怎么定？这部分留样样品是放置于仓库还是QC实验室？
A：（注册圈）：2022年5月27日国家药监局国家药监局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录的公告（2022年第43号）
第三十六条每批临床试验用药品均应当留样：
（一）留样应当包括试验药物和安慰剂，留样的包装形式应当与临床试验用药品的包装形式相同，留样数量一般至少应当能够确保按照相应质量标准完成两次全检，并至少保留一件最小包装的成品。
（二）已上市对照药品的留样数量可基于风险原则确定，留样数量应当满足对照品可能的质量调查需要，并至少保留一件最小包装的成品。
（三）临床试验用药品更改包装的，应当按更改前后的包装形式分别留样，每种包装形式至少保留一件最小包装的成品。
（四）留样应当包括已设盲的临床试验用药品，至少应当保存一个完整包装的试验药物、对照药品（含安慰剂），以备必要时核对产品的信息。
（五）临床试验用药品的留样期限按照以下情形中较长的时间为准：
1.药品上市许可申请批准后两年或临床试验终止后两年；
2.该临床试验用药品有效期满后两年。
这部分留样样品是放置于QC留样室。
30
化药创新药
Q：（注册-河北）：对于小分子化药创新药，目前处于临床试验申请前阶段，1期临床受试者为晚期癌症病人，是否需要在IND申请前进行（Q）SAR评估？还是在开了临床后再进行就可以？另外，其中的已知致突变杂质是否可以按照一般杂质（ICH QA/B）控制而不是ICH M7去控制？
A：（注册圈）：考虑1期临床受试者为晚期癌症病人，可以考虑在临床后开展再进行（Q）SAR评估。其中的已知致突变杂质建议按ICH M7去控制。如果有条件的话，IND申请前进行（Q）SAR评估。
