转自：药渡
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
如今，肥胖已然成为一种全球流行病，肥胖的发病率也在世界各国持续飙升。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界有13%的成年人患有肥胖症。更重要的是，肥胖还会进一步引发代谢综合症并伴随各种并发症，例如2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌症。
2021年6月，FDA批准了诺和诺德公司开发的司美格鲁肽（Semaglutide）作用减肥药上市，商品名为Wegovy。由于其出色的减肥效果、良好的安全性，以及马斯克等名人的带动，司美格鲁肽风靡全世界，甚至出现了一药难求的现象。据诺和诺德发布的2022年度财报，司美格鲁肽在2022年的销售额高达120亿美元。
而最近，Obesity 期刊发表的一项研究显示【1】，司美格鲁肽还有意想不到的好处：恢复体内自然杀伤细胞（NK细胞）功能，包括杀伤癌细胞的能力，而且NK细胞恢复的癌症杀伤能力不依赖于该药物的减肥作用。该研究对于正在使用司美格鲁肽的肥胖患者来说也是一个非常积极的消息，表明该药物除了减肥外，还有重要的潜在益处——降低癌症风险。
以司美格鲁肽为代表的新一代药物正在彻底改变肥胖的治疗方式，其强大的效果也让研究人员感到惊讶。
2021年3月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的3期临床试验结果显示，司美格鲁肽（Semaglutide）使三分之一的肥胖者减轻了至少20%的体重【2】。而在一年后，司美格鲁肽的竞争者替尔泊肽（Tirzepatide）带来了更好的临床效果——超过一半的肥胖者减轻了至少20%的体重【3】。
尽管这些药物在减肥上非常有效，但研究人员发现，这些药物并不一定能解决所有肥胖患者的问题。每个人都想尝试，但不是每个人都对它们有反应。以目前减肥效果最好的替尔泊肽为例，临床试验中，15mg剂量组中，仍有9%的肥胖参与者体重减轻在5%以下。
那么，究竟哪些人可能从它们中获得良好的减肥效果呢？
这些药物通过模仿一种叫做胰高血糖素样肽1 (GLP-1)的激素起作用，这种激素与食欲调节有关。2021年，美国食品和药物管理局批准了西马鲁肽，商品名为Wegovy，用于治疗肥胖。尽管该机构在2022年批准替西帕肽(销售名称为Mounjaro)仅用于治疗2型糖尿病，但该药通常被用作减肥药。
司美格鲁肽（Semaglutide）是一种胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，能够模拟其作用，减少饥饿感，从而减少饮食、减少热量摄入，FDA于2021年批准其用于减肥。
替尔泊肽（Tirzepatide）则是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重作用激动剂。激活GLP-1受体，能够减少饥饿感，从而减少饮食和热量摄入，而激活GIP受体可以减少饮食和热量摄入并增加能量消耗。FDA于2022年批准其用于治疗2型糖尿病，但有望于今年年底获批用于减肥。
由于人们对这些减肥药物的反应取决于其肥胖的潜在原因。这促使了一些研究团队尝试开发新的方法，来给每个人量身定制减肥药物。
梅奥医学中心的 Andres Acosta 等人在 Obesity 期刊发表了一篇题为：Selection of Antiobesity Medications Based on Phenotypes Enhances Weight Loss: A Pragmatic Trial in an Obesity Clinic 的临床研究论文。这项临床研究显示，根据肥胖表型选择减肥药物可促进体重减轻。
研究团队首次将肥胖者分为四种类型：需要吃更多才有饱腹感的人（大脑饥饿型）、吃正常份量就饱但很快又感到饥饿的人（肠道饥饿型）、为了应对情绪而吃东西的人（情绪饥饿型）、新陈代谢相对较慢的人（代谢缓慢型）。
研究团队发现，那些肠道饥饿型的肥胖患者对这些新型减肥药物的反应最好，背后的具体原因还不清楚，但研究人员推测，可能是因为他们体内的GLP-1水平较低，这是他们肥胖的原因，因此，给他们使用GLP-1受体激动剂时，减肥效果更好。
克利夫兰医学中心内分泌专家、美国肥胖学会发言人 Peminda Cabandugama 表示，这些新型减肥药物只需每周使用一次，对于那些作息不规律以及轮班工作的人更友好，因为其他药物通常需要在一天中的特定时间使用，对于那些睡眠时间不规律的人来说，很容易错过用药时间。
研究人员不仅希望了解哪些人最可能从这些新型减肥药物中获益，还希望了解人们究竟需要使用这些药物多长时间。
一项发表在 JAMA 的临床试验表明，在使用司美格鲁肽20周后停止的人恢复了他们最初减掉的大部分体重，而那些继续使用的人则还在继续减肥。
肥胖现在被认为是一种慢性疾病，因此，这些药物被推荐用于长期治疗。但这个长期究竟是多长？目前还不清楚，这也是接下来要探索的方向。
此外，这些新型减肥药物非常有效，以至于有研究人员开始讨论，究竟减掉多少体重才不算太多。减肥减掉的不只是脂肪，同样会导致肌肉减少，而肌肉萎缩会增加患心血管疾病、骨质疏松症和其他疾病风险，这对老年人和那些患有心血管疾病的人来说尤其成问题。这些人群受到所谓肥胖悖论的影响——体重减轻与较高的死亡率之间存在相关性。
因此，开始有研究团队探索这些新型减肥药物的低剂量使用的效果，用于解决肥胖相关问题，例如睡眠呼吸暂停、脂肪肝疾病和2型糖尿病，并不一定非要减掉大量体重。
论文链接：
1. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.23772
2. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2032183
3. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2206038
4. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.23120
5. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777886
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