转自：药融圈
药融圈获悉：近日，国内疫苗企业艾棣维欣在国际疫苗学期刊《Vaccine》上发表了其自主研发的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的I期临床数据，文章详细分析了该疫苗首次人体临床试验（Firstin Human,FIH）的安全性、耐受性以及免疫原性。研究结果表明免疫接种后可在机体诱导产生高水平的抗体，表现出良好的免疫原性，这也是国内自主研发RSV疫苗的最佳进展。
行业格局
呼吸道合胞病毒（RSV）是导致呼吸系统疾病的主要病原体，可引发各年龄段人群的下呼吸道疾病（LRTD），对于婴幼儿、老人及患有基础性疾病人群来讲，RSV病毒的威胁是可致命的。它可能加重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性心力衰竭等疾病，导致住院甚至死亡。世界卫生组织（WHO）估计每年全球有6400万儿童感染RSV；根据有关预测，2032年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数将达到3,707万人，2022年至2032年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数复合年增长率预计为1.1%，死亡率约占3%左右，是导致儿童死亡的重要原因；此外，有研究数据表明，RSV感染通常会导致婴幼儿患者出现长期不良后果，引发慢性呼吸道疾病，包括反复喘息、哮喘、肺功能下降等。而老年人的影响水平通常与流感病毒感染相当，导致了相当数量患者住院治疗，给医疗带来极大的负担。
对于这样一种迫切需要疫苗保护来对抗的传染性疾病，疫苗的研发之路已逾60年，其开发历程坎坷表现在早年RSV灭活疫苗的儿童受试者在感染RSV病毒后发生了严重的肺部炎症损伤甚至两例死亡事件，如今这种损伤被称为VED（vaccine-enhanceddisease）或ERD（enhancedrespiratorydisease）。在灭活苗后，也相继出现了其他技术路线的RSV疫苗，但历史上的临床试验均以失败告终，原因主要表现在安全性问题和保护力不足（如下表）。
图1：来源《人呼吸道合胞病毒疫苗的研究进展》
直到日前葛兰素史克（GSK）公司宣布旗下呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy 获美国FDA批准上市，用于预防60 岁及以上人群由RSV引起的下呼吸道疾病，成为全球首款获批的RSV疫苗，终迎来了曙光。目前FDA要求GSK进一步研究评估该RSV疫苗与急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和格林-巴利综合征的风险，同时GSK还表示将评估该疫苗与房颤的风险。
除了上述疫苗，国际上还有辉瑞的无佐剂二价呼吸道合胞病毒（RSV）RSVpreF，日前被FDA的疫苗和相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）投票认为现有数据支持其有效性和安全性。这款疫苗可针对老年人群体，且可通过孕妇主动免疫从而预防0-6个月婴儿RSV感染引起的下呼吸道疾病（MA-LRTI）和严重性MA-LRTI。而Moderna的RSVmRNA疫苗也正在推进中，目标在今年上市。
国内，针对这个新兴的蓝海领域，已有多家企业积极布局RSV的候选药物及疫苗，就RSV疫苗而言，有艾棣维欣、优锐医药、智飞生物、沃森生物/蓝鹊生物、石药集团等，其中艾棣维欣为临床阶段，其他均处于临床前阶段。优锐医药的病毒载体疫苗MVA-BN是由丹麦疫苗公司BavarianNordic公司研发，优锐医药引进了其在国内的开发、生产和商业化权利。艾棣维欣的ADV110是我国目前自主研发RSV疫苗中进展最快的，据公开信息显示，目前已完成II期临床试验全部受试者入组。
技术路线
目前，RSV疫苗的技术路线有多种，如下表（不同企业开发的处于临床试验阶段的RSV疫苗及单抗一览表），主要包括减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗及重组载体疫苗。
图2：来源PATH
减毒活疫苗是通过传统的物理、化学或者近年来应用越来越多的反向遗传技术进行病毒减毒，使病毒失去毒力保留免疫原性，然而，减毒活疫苗使用过程中存在毒力恢复的风险，如果病毒复制能力过度减少可使其免疫原性丧失，因此研发过程必须兼顾疫苗的安全性和免疫原性。目前开发的RSV减毒活疫苗，以处于II期临床阶段的赛诺菲开发的LID/ΔM2-2/1030s、Meissa开发的MV-012-968为代表。
重组蛋白疫苗是由具有免疫原性的RSV蛋白组成，通常采用F蛋白或G蛋白或SH蛋白，并需要配合疫苗佐剂。同时，研究发现，通过添加佐剂或多次接种可以诱导持续的免疫应答。由于技术路线安全性高，制备相对简单，是目前研究最多的RSV疫苗类型。目前首款获批上市的RSV疫苗Arexvy就是这一技术路线，使用重组亚单位预融合的RSVF糖蛋白抗原（RSVPreF3），与专有的AS01E佐剂相结合。因为抗原和佐剂设计限制，目前开发的RSV重组蛋白疫苗大多针对孕妇及老年人，仅艾棣维欣的RSV疫苗在老年人之外还可用于儿童，原因是应用了增强免疫安全性的新佐剂。
载体疫苗是将抗原基因通过无害的微生物载入人体内，诱导机体的免疫系统做出免疫应答。其优势在于可以高效地激活宿主天然免疫和适应性免疫，可能遇到的问题是宿主体内存在的抗载体免疫可能影响这些疫苗在临床中的应用效果。BavarianNordic开发优锐医药引进中国的MVA-BNRSV就属于这一技术类型，是基于MVA载体开发的多抗原RSV预防性疫苗。
核酸疫苗以Moderna的mRNA-1345为代表，是一种针对编码融合前F蛋白的RSV的疫苗，采用了脂质纳米颗粒（LNP），并包含优化的蛋白质和密码子序列，已获得美国FDA的突破性治疗指定（BTD），用于预防60岁或以上成人的LRTD。
值得注意的是，RSV病毒的结构蛋白中融合蛋白（fusionprotein , F）和粘附蛋白（attachmentprotein,G）是病毒入侵人体的关键，均可作为预防性疫苗研发的靶抗原。RSV病毒通过G蛋白与细胞表面受体结合，是病毒侵入细胞的第一步骤，之后通过F蛋白与细胞进行融合。机体内产生的G蛋白抗体可以有效阻断病毒识别细胞的受体，从而阻断病毒入侵。RSV有两种亚型，根据FDA发表的研究显示，非糖基化的G蛋白可以同时保护两种亚型，但F蛋白需要制备2价疫苗。
艾棣维欣I期临床结果
论文显示RSV的I期临床试验是一项在澳大利亚进行的单中心、随机双盲、安慰剂对照、剂量探索临床试验，旨在评估疫苗的安全性、耐受性以及免疫原性，受试者为18-45岁健康成年人。研究期间无严重不良反应事件发生，且不良反应发生率较小，并不会随剂量或免疫频次增加而上升。
对于该疫苗的免疫原性，研究显示所有接种了疫苗的受试者在不同的检测点均产生相较于安慰剂组明显升高的抗G蛋白的特异性抗体，且接受两次免疫的试验组（LDR和HDR）在第60天检测的抗体浓度增长的更高（图3），针对RSV病毒的中和抗体水平也同样有此趋势。
图3：通过ELISA实验检测受试者不同时间点血清抗G蛋白的特异性抗体浓度（a和b）及抗体增长倍数（c和d）
另一方面，文中指出此前的动物实验中，已证明疫苗免疫动物后可诱导产生调节性T细胞（Treg）从而抑制被RSV感染后的T细胞过度增殖以避免VED的发生。本次临床试验也显示，无论是低剂量还是高剂量组在经过两次免疫后，在不同的检测时间点进行体外G蛋白特异性T细胞刺激实验，T细胞的反应均无显著波动，且远低于CD3/CD28抗体阳性刺激组，预示着疫苗的免疫不会引起过激的T细胞反应，进而极大的降低了后续发生VED的风险。从安全性上考量，避免VED风险是用于儿童的RSV疫苗的决定性因素，艾棣维欣的这款RSV疫苗从目前数据上看，具备目标人群是儿童的RSV疫苗的开发潜力。
可以看出这款RSV候选疫苗表现出了良好的安全性、耐受性、显著的免疫原性，以及极低的VED风险，作为呼吸道合胞病毒候选疫苗，有良好的开发前景。
艾棣维欣披露的公开资料显示，该款RSV疫苗的II期临床试验已启动，并预计在2023年发布II期数据。截止到2022年12月，受试者已全部入组完成并完成接种。II期临床试验是一项针对60- 80岁健康老年人的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估疫苗在老年人群中的安全性和免疫原性。
综上所述，RSV流行程度的逐年递增对于预防性疫苗的需求迫在眉睫，但疫苗产品开发难度也是极高的，尽管目前国外已有产品即将获批上市，但尚未对所有易感人群都进行全面覆盖，尤其占据感染病例绝大多数的婴幼儿人群中，对于安全需求更为突出。所以想要在这个新兴的蓝海市场中获得最终的胜利，产品需要聚焦是否能开发为儿童的RSV疫苗。
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