【原创】冻干制剂处方开发一般考虑

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 前言

冻干制剂开发一般至少需要考虑处方开发、工艺曲线设计、冻干设备及辅助设施的性能这三个方面。缺少任何一个方面都无法获得优质、稳定的冻干制品。其中，冻干配方是三个因素中的根本，优质的配方可以减少冻干曲线的开发时间，降低对冻干设备的性能要求。因此，冻干配方相对来说是最值得研究和深入探讨的。本文从以下几个方面探讨了冻干制剂处方开发中的一般考虑。

一

API性质

API的理化性质决定着后续辅料及冻干工艺的选择。API的溶解度，拟配制的浓度，装量，最高耐受的温度，化学稳定性，与辅料、包材的相容性等这些都是最初需要考虑的方面。例如：盐酸纳洛酮等pH 范围比较窄的药物，需要考虑选择合适的pH缓冲液，保证冻干过程中pH不发生显著改变。普鲁卡因等易水解的药物冻干成品中水分含量需要控制在1%以下。一些大分子药物，当蛋白质含量很稀时(mg到ng/mL水平)，需要考虑加入人血清白蛋白或一些其他成分作为竞争性粘合剂，以最大限度地减少因吸附到生产组件和容器表面而造成的蛋白质损失。

二

冻干溶剂

常用溶剂包括注射用水、乙醇、丙二醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、聚乙二醇。一般来说，注射剂溶剂首选注射用水，当注射用水不能满足药物性质和临床要求时，才会考虑其他非水溶剂。理想的冻干非水溶剂需要如下条件：凝固点高、挥发性强、能与水混溶。冷冻干燥中常见的有机溶剂是叔丁醇。叔丁醇作为冻干溶剂有如下优点：

1.其溶剂自身在冻结中形成针状结晶，能改变溶质的结晶方式，利于升华。

2. 叔丁醇与水可以任意比例混合，可以增大一些脂溶性药物在水中的溶解度，同时对一些水溶液中不稳定的药物，可以抑制药物的分解，增强药物的稳定性。

3. 叔丁醇毒性低，在冻干过程中，大部分叔丁醇可在一次干燥阶段升华，在制剂中残留量很低。此外，乙醇，二甲亚砜，丙二醇等也是常用的冻干溶剂。下表列出了常用溶剂的一些特性以供参考。

三

冻干保护剂

冻干制剂对保护剂要求很高：纯度高，无免疫原性，无毒性；可形成均匀混悬液或溶液，冻干后形成团块，不破碎；在冻干和储存期中对产品有保护作用，与原料药相容性好；较高的崩解温度和共晶点温度，以保证不形成玻璃化冻结外壳；易除热源，引湿性好；冻干升华时不起泡；干燥后复溶性好；不影响对冻干制品的检测。一般来说，固体物质的质量分数在4%-25%之间。

常用的保护剂一般有糖、多羟基化合物、氨基酸、聚合物和无机盐等。下表列出了一些冻干保护剂的类别及其性质。

在冻干保护剂的选择上还有以下几点需要注意：

1.一些还原糖通过羰基和游离氨基之间的产生美拉德反应倾向；使成品呈现棕色；含有游离氨基的药物要特别注意这一点。这类化合物包括：葡萄糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糊精。

2. 在等渗剂的选择上， NaCl的共晶点和玻璃态转变温度都较低，使得溶液体系的关键温度降低，冻干难度大幅增大。因此，甘露醇和甘氨酸是比NaCl更好的选择。

3.pH调节剂：

盐酸，柠檬酸，乳酸，柠檬酸钠，氢氧化钠，碳酸氢钠是常见的pH调节剂。使用钾盐的缓冲剂优于使用共晶点温度更低的钠盐缓冲剂。磷酸钠和磷酸钾在冷冻和退火过程中会发生剧烈的pH变化，最好避免使用。预冻阶段，pH变化最小的缓冲溶液为：柠檬酸盐、组氨酸和Tris。另一个需要考虑的重要因素是离子强度,预冻阶段由于溶质浓缩，离子强度会增加50倍；特别是生物类药品，离子强度会显著影响蛋白展开和聚集，从而产生稳定性隐患。

下表列出了常用保护剂的崩解温度以供参考。

四

其他附加剂：

防腐剂：苯酚、苯甲醇、间甲酚、有机汞化合物、甲醛、谷氨酸盐，一般多次使用的无菌产品中需要添加防腐剂。

抗氧剂：一种是抗氧化剂的自身氧化，消耗冻干样品内部和环境中的氧，使冻干样品物料不被氧化；另一种使抗氧化剂给出电子或氢离子，阻断冻干样品中的氧化链式反应；还有一种方式是抗氧化剂通过抑制氧化的活性而防止冻干样品的氧化变质。如维生素E、维生素C、硫代硫酸钠、硫脲。充入惰性气体也是一种常见的方式。

增溶剂：聚山梨酯、卵磷脂等。在配方中加入非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯，通常可以抑制聚集物的形成。需要添加表面活性剂的浓度通常非常低（例如：<0.5% wt/vol），过高的表面活性剂浓度会降低体系关键温度。

每种药物都有独特的物理化学特性，冻干制剂辅料功能多，品种多，处方选择的范围大，如何选择处方加入种类、加入量，以及处方与冻干曲线的匹配性这些都要结合具体的产品及工艺一步步探索，不同的产品定制不同的处方，最终根据成品的稳定性去验证处方的合理性。

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