【原创】药物警戒体系建设--监测与报告实战篇

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 前言

目前，我国药物警戒制度建设仍在探索阶段，可以借鉴先进的药物警戒理念与方法，完善本国的药物警戒理念和制度，我国2019年新版《药品管理法》，正式将药物警戒制度立法，药物警戒制度以法律形式固定下来，随后颁布实施的GVP第四章药品不良反应监测与报告，规范了药物警戒的基础性工作，即不良反应信息的收集、处置和报告，体现了能动治理和社会共治的理念，但监测与报告如何搭建才能符合中国法规要求的药物警戒体系的要求？对于企业PV相关人员和监管机构PV监管人员来说也同样存在一些疑惑，笔者结合GVP及各省局检查指南等法律法规，梳理了药物警戒检查中监测与报告搭建实施要点，供制药同仁参考，如有遗漏，欢迎留言指正。

药物警戒贯穿药品全生命周期，一个完善的企业药物警戒体系主要包括5个方面，分别是机构人员与资源、质量管理与文件记录、监测与报告、风险识别与评估、风险控制。其中监测与报告一般包括以下几方面内容：

（1）信息收集途径

（2）信息处置

（3）评价与报告

（4）加强药品上市后监测

1.信息收集途径

信息收集途径检查要点梳理如下：

1.1 全面信息收集途径的建立

按照GVP第三十二条至第三十九条，建立畅通、有效的药品安全性信息收集渠道，收集疑似药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。信息收集渠道可包括：

1.2 自主信息收集途径的验证

持有人应确保各个信息收集渠道的畅通、有效，不得以任何理由或手段阻碍、干涉报告者的自发报告行为。

1.3 境外信息收集途径的建立

持有人所持有品种如在境外上市，或在境外开展研究，应建立境外安全性信息收集的渠道，收集境外发生的疑似药品不良反应信息。

持有人应在与境外委托或代理商签订的合同中，明确安全性信息收集的职责，确保其知晓不良反应报告的责任，并建立相关途径，如电子邮件、信息化系统对接等。

2．信息处置

信息处置检查要点梳理如下：

2.1 信息的记录

1）持有人应建立安全性信息收集的操作规程，设计相关记录表格，保证全流程可操作、各环节执行情况可追溯。

2）通过各种渠道收集的安全性信息，均应保留原始记录，记录应真实、准确、客观并妥善保存。原始记录的形式不限，可以是病历、报告表等纸质记录，也可以是通话录音、电子表单、即时通讯软件截图、电子邮件等。

3）文献检索应记录检索日期、人员、检索策略等，保存检索获得的相关原始文献；如果未检索到相关信息也应记录。

4）持有人应安排专人定期查看直报系统的反馈报告模块，及时下载监管部门反馈的不良反应报告，并保留原始数据和下载记录，记录下载时间、数量、操作人员等信息。

2.2 信息的传递

1）原始记录由第一接收人传递到药物警戒部门的过程中，应当保持信息的真实、准确、完整、可追溯。不得删减、遗漏。

2）为确保报告及时性，持有人应当对传递时限进行要求。所有对原始数据的改动均应进行备注说明。

3）药物警戒部门应对接收的所有个例不良反应报告进行编号，编号应有连续性，根据编号可追溯到原始记录。对于四要素不全的报告，持有人应制定处理规则，确保处理的一致性，此类报告也应进行编号，但不需要上报直报系统，除非缺失的信息在随后的随访过程中被补充完整。

2.3 随访

（1）随访发起

首次收到的个例不良反应信息通常是不全面的，应对缺失的信息进行随访。持有人应对严重报告中缺失的信息进行随访，非严重报告中怀疑可能是严重病例，或为非预期的不良反应的，缺失信息也应尽量随访。监管部门反馈的报告默认为具有真实性和准确性，但如果持有人认为该报告可能影响药品的整体安全性评估，也应尽量核实信息，开展随访工作。随访的优先顺序为：

1）非预期且严重不良反应病例；

2）其他严重不良反应病例；

3）非预期且非严重不良反应病例。

4）除此之外，一些具有特殊重要性的病例报告，如监管部门要求关注的，以及可能导致说明书修订的任何病例，也应作为优先随访的对象。

（2）随访时间

1）随访应当在不延误首次报告的前提下尽快完成。如随访信息无法在首次报告时限内获得，可先提交首次报告，再提交跟踪报告。

2）随访应将信息尽可能收集完全，在首次随访无法完全收集信息的情况下可再次随访。非预期且严重的不良反应优先随访。

3）首次报告递交期限前未能完成随访的情况，持有人应对缺失信息尽量随访。建议持有人建立随访的程序，确定随访的方式、时限等，按程序开展随访工作。

（3）随访执行

随访工作可由第一接收人和药物警戒专员完成，通过信函、电子邮件、电话、访视等形式均可，并保留完整的随访记录。随访记录应包括随访和被随访者、时间、地点、方式、内容、结果（例如随访获取的回函、电话或访谈记录等），随访失败还应记录失败原因。

（4）随访终止

有以下情形之一的，可终止随访：

1）从报告者处已获取充分信息；

2）报告者明确没有进一步信息或拒绝随访；

3）两次随访之后没有新的信息，并且继续随访也无法获得更多信息；

4）不同日期三次以上均联系不上报告者；

5）邮件、信函被退回且没有其他可用的联系方式。

6）其他认为信息已经充分收集的情形。对于收到的所有妊娠暴露病例，持有人应尽可能随访至妊娠终止，并明确记录妊娠结果。

（5）随访信息处理

随访信息的录入、处理、评价、递交流程与首次报告一致，应报告为首次报告的跟踪报告。

2.4 信息的调查

（1）死亡病例

持有人应对获知的死亡病例进行调查，并在15个日历日内完成调查报告并提交。调查内容包括：对死亡病例情况、药品使用情况、不良反应发生及诊治等信息进行核实、补充和完善；向医疗机构了解药品存储和配液环境、类似不良反应发生情况等；如患者转院救治，应对转院治疗相关情况进行调查。此外，应根据实际情况收集患者的病历、尸检报告等资料。调查过程中还应对产品的质量进行回顾，必要时进行质量检验。

（2）聚集性事件

持有人获知或发现同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点的，应当立即组织开展调查和处置，必要时应当采取有效的风险控制措施，并将相关情况向所在地省级药品监督管理部门报告。有重要进展应当跟踪报告，采取暂停生产、销售及召回产品等风险控制措施的应当立即报告。委托生产的，持有人应当同时向生产企业所在地省级药品监督管理部门报告。

2.5 境外药品安全性举措的报告

如因药品不良反应原因被境外药品监督管理部门要求暂停销售、使用或撤市的，持有人应当在获知相关信息后24小时内报告国家药品监督管理部门和药品不良反应监测机构。

三

 评价与报告

评价与报告检查要点梳理如下：

3.1 报告核实

确认的内容主要包括：是否为有效报告、是否在报告范围之内、是否为重复报告等。

需注意的是：经确认无需向监管部门提交的个例药品不良反应，应记录不提交的原因，并保存原始记录。

（1）有效报告

首先应确认是否为有效报告。一份有效的报告应四要素齐全：可识别的报告者、可识别的患者、怀疑药品和药品不良反应。如果四要素不全，视为无效报告，应补充后再报。“可识别”是指能够确认患者和报告者存在。当患者的下列一项或几项可获得时，即认为患者可识别：姓名或姓名缩写、性别、年龄（或年龄组，如青少年、成年、老年）、出生日期、患者的其他识别代码。提供病例资料的初始报告人或为获得病例资料而联系的相关人员应当是可识别的。对于来自互联网的病例报告，报告者的可识别性取决于是否能够核实患者和报告者的存在，如提供有效的电子邮箱或者其他联系方式。

（2）报告范围

1）持有人应当报告患者使用药品出现的怀疑与药品存在相关性的有害反应，其中包括可能因药品质量问题引起的或可能与超适应症用药、超剂量用药等相关的有害反应。

2）境外发生的严重不良反应，无论患者的人种，均属于个例报告的范围。境外发生的非严重不良反应无须按个例报告提交，应在定期安全性更新报告中汇总。

3）对于来自上市后研究和项目中的不良反应，经报告者或持有人判断与药品存在可能的因果关系，应该向监管部门报告。

4）文献报告的不良反应，可疑药品如确定为本持有人产品，无论持有人是否认为存在因果关系，均应报告；如果确定非本持有人产品的则无需报告。如果不能确定是否为本持有人产品的，应在定期安全性更新报告中进行讨论，可不作为个例不良反应报告。

5）如果文献中提到多种药品，则应报告怀疑药品，由怀疑药品的持有人进行报告。怀疑药品由文献作者确定，通常在标题或者结论中作者会提及怀疑药品与不良反应之间的因果关系。如果报告人认为怀疑药品与文献作者确定的怀疑药品不同，可在报告的备注中说明。

6）其他来源的不良反应，包括患者自发报告及监管部门反馈的报告，无论持有人是否认为存在因果关系，均应向监管部门报告。

（3）重复报告

为避免因收集途径不同而导致重复报告，持有人应对收到报告进行查重，剔除重复报告后上报。对于不能确定是否重复的报告，应及时上报。

3.2 报告评价

（1）严重性

存在以下损害情形之一的不良反应应当被判定为严重药品不良反应：

1）导致死亡；

2）危及生命；

3）导致住院或住院时间延长；

4）导致永久或显著的残疾/功能丧失；

5）先天性异常/出生缺陷；

6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

注：死亡病例应理解为怀疑因药品不良反应导致死亡的病例，而非只看病例结局本身。如果死亡病例的不良反应仅表现为轻度皮疹或腹痛，并不能导致死亡，患者死亡原因可能是原患疾病进展，则不能判定为严重药品不良反应，也不能归为死亡病例。

（2）预期性

1）当药品不良反应的性质、严重程度、特征或结果与持有人药品说明书中的表述不符时，应当判定为非预期不良反应。

2）导致死亡的不良反应应当被认为是非预期的不良反应，除非说明书中已明确该不良反应可能导致死亡。

3）同一类药品可能存在某个或某些相同的不良反应，称之为“类反应”。仅当在说明书中已有明确描述时，类反应才能认为是已知的不良反应。

（3）关联性评价

1）又称因果关系的判定，是评价怀疑药品与患者发生的不良反应/事件之间的相关性。根据世界卫生组织（WHO）相关指导原则，关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级。

2）关联性评价的判定标准应参照《个例药品不良反应收集和报告指导原则》（2018年第131号）执行。

3）初始报告人（如报告的医生、药师）可能对报告进行了关联性评价，原则上持有人评价意见不应低于初始报告人。

4）对于自发报告，如果报告者未提供关联性评价意见，应当默认药品与疑似不良反应之间存在关联性。

5）持有人与初始报告人评价意见不一致的，可在备注中说明。多种因素可能会干扰因果关系判断，如原患疾病、并用药品或药品存在可疑的质量问题等，评价人员应科学评估，不能盲目将这些因素作为排除药品与不良反应关联性的理由，从而不予上报。

3.3 报告上报和及时性

（1）报告方式

通过药品不良反应直接报告系统提交，并对系统注册信息进行及时维护和更新。

（2）报告时限

药品不良反应报告应按时限要求提交。报告时限开始日期为持有人或其委托方首次获知该个例不良反应，且达到最低报告要求的日期，记为第0天。第0天的日期需要被记录，以评估报告是否及时提交。

1）文献报告的第0天为持有人检索到该文献的日期。

2）反馈报告的第0天为持有人直报系统反馈的日期。

3）境外报告的第0天为持有人境外相关方获知的日期。

4）境内严重不良反应在15个日历日内报告；

5）其他不良反应在30个日历日内报告。

6）境外严重不良反应在15个日历日内报告。

7）当收到报告的随访信息，需要提交随访报告时，应重新启动报告时限计时。根据收到的随访信息，报告的类别可能发生变化，如非严重报告变为严重报告，随访报告应按变化后的报告类别时限提交。

（3）AEFI

AEFI的上报应参照《中华人民共和国疫苗管理法》等疫苗相关法规执行。

3.4 反馈报告要求

1）境内监管部门向持有人反馈的药品不良反应报告，主要用于持有人对产品进行安全性分析和评价。

2）持有人应参照本文上述要求，对反馈报告开展处理与评价工作，包括但不限于信息整理、术语规整、严重性、预期性和关联性评价等，并按照个例药品不良反应的报告类别和时限要求在直报系统内进行再上报。

3）持有人原则上不应对原报告人上报的严重性和关联性评价降级，如确需降级，应有充分的理由和证据，并随报告一同上报。

4）如持有人根据报告中的信息认为需要对严重性进行升级，应当按照升级后的报告严重性类型的时限要求快速报告。

5）对于反馈报告中的错误信息，如批号不符合持有人规则，批准文号与药品名称不一致时，若无法排除为本持有人持有的，仍需再上报；如确定为非本公司产品，无需报告。

四

 加强药品上市后监测

加强药品上市后监测检查要点梳理如下：

4.1 上市后药物警戒内容概述

对所有药物产品都应当进行常规的上市后药物警戒，附条件审批的更是有附加措施，常规的上市后药物警戒应包括以下内容：

1）建立收集、整理的系统和流程，确保向公司报告的所有可疑药物不良反应/事件的信息易于收集和整理。

2）向监管机构的报告包括如下药物不良反应/事件（ADR/ADE）、定期安全性更新报告（PSUR）等。

3）对已批准产品持续的安全监控：包括信号检测、问题评估、更新标签以及与监管机构保持联系

4.2 上市后监测对象

1）创新药

2）改良型新药

3）风险评估中认为有重要风险的

4）省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的品种。

4.3 上市后监测的实施

1）制定药品上市后安全性研究方案：持有人开展药品上市后安全性研究应当制定书面的研究方案。

2）起草人和审批人：研究方案应当由具有适当学科背景和实践经验的人员制定，并经药物警戒负责人审核或批准。

3）研究方案内容：研究方案中应当规定研究开展期间疑似药品不良反应信息的收集、评估和报告程序，并在研究报告中进行总结。

4）更新研究方案：研究过程中可根据需要修订或更新研究方案。研究开始后，对研究方案的任何实质性修订（如研究终点和研究人群变更）应当以可追溯和可审查的方式记录在方案中，包括变更原因、变更内容及日期。

5）递交药监局：对于药品监督管理部门要求开展的药品上市后安全性研究，研究方案和报告应当按照药品监督管理部门的要求提交。

参考文献

[1]《药品管理法》

[2]国家药监局关于发布《药物警戒质量管理规范》的公告(2021年 第65号)

[3]中华人民共和国疫苗管理法　

[4]中华人民共和国疫苗管理法（2019年6月29日第十三届全国人民代表大会常务委员会第十一次会议通过）

[5]《全国疑似预防接种异常反应监测方案》的通知卫办疾控发[2010]94号

[6]NMPA官网及江苏省药品监督管理局官网