转自：药学进展
张霁
理学博士。现任东阳光药业研发首席科学家，抗感染新药研发国家重点实验室学术委员会委员、国家十三五“重大新药创制”专项课题负责人、广东省引进创新团队第一核心成员。此外，还兼任《中国医药工业杂志》编委会副主任编委、Pharmaceutical Fronts 副主编和《药学进展》编委。张霁博士先后任职于美国雅培、辉瑞和百时美施贵宝等跨国药企，先后担任研发化学家、资深科学家、研究员和首席科学家，他在药物设计与合成、原料药的工艺创新、技术转移和绿色制药及叠缩工艺的理论与实践等领域拥有近 26 年的研发与管理经验，参与并领导完成了数十个临床新药的早期研发和后期的工业化过程。张霁博士在国际学术期刊上发表论文 50 余篇，还参加撰写了 Modern Drug Synthesis（2010 年）、Innovative Drug Synthesis（2016 年）、Current Drug Synthesis（2022 年）等药学专业书籍。
张霁博士：精准医疗时代下小分子靶向药物的机遇与挑战PPS
张霁
（广东东阳光药业研究院 抗感染新药研发国家重点实验室，广东 东莞 523871）
创新与突破是新药研发永恒不变的主题，如何满足急需的、生死攸关的和未被满足的临床需求是广大药学科研工作者必须面对的一个大挑战。回顾2022 年，生物医药领域发生了众多里程碑式的突破。美国 FDA 共批准了 37 款新药，其中有 20 多款为首创（first-in-class，FIC）新药，近 60% 的比例创下了近年来的新高。多款新药因其创新性及突出的临床价值获得了 FDA 一项或多项临床审批加速的资格认定。从药物类型上看可谓百花齐放——小分子靶向药物、单抗、双抗、核酸药物、核素药物、重组融合蛋白和抗体药物偶联物（ADC）等，其中不乏机制创新的产品，如首个靶向叶酸受体（FR）α 的ADC 药物 Elahere（mirvetuximab soravtansine）等；从治疗领域来看，肿瘤、免疫和罕见病治疗产品占据了约一半。国家药品监督管理局（NMPA）共批准了 49 款新药，其中进口新药有 30 款，国产新药有 19 款。从药物类型上看，包括 27 款化学药、13款生物药、5 款疫苗以及 4 款中药：考虑到疫情下多方面临的挑战，这是一份相当不错的成绩单。我国是一个制药大国和消费大国，但仍然不是一个制药强国，在新药研发方面目前以仿创结合和分子结构改造为主，离真正意义上的 FIC 新药仍然有较长的路要走。面对挑战，知己知彼、知难而进，才能立于不败之地。
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小分子靶向药物：从传统药物到现代药物“质”的飞跃
创新药物的设计和开发是一项跨学科、多领域的高度协同和共同努力的工作。近 30 多年来分子生物学、合成化学和药理毒理学的进步，以及蛋白质晶体结构研究技术的突破与人工智能（artificial intelligence，AI）的兴起，给药物化学的创新带来了巨大的提升。基于酶靶标的三维结构进行药物设计研究已经成为当今药物分子设计策略的重要组成部分。我们知道，治疗白血病的格列卫（Glivec）是第一个针对癌细胞特定基因突变的以酪氨酸激酶为靶点的靶向药，也是历史上第一个上市的小分子抗癌靶向药物，改变了许多癌症患者的命运。相比于传统化疗药物，小分子靶向药物能更好地针对性杀死肿瘤细胞。它的优势并不是抑制肿瘤细胞能力更强，而是在进攻肿瘤细胞的时候，尽量不影响正常细胞。这样有两大优势：第一是副作用小、患者生活质量高；第二是能给患者使用更高剂量的药物，从而起到更强的抗肿瘤作用，达到治病救人的目的。
随着对疾病机制的不断解析，致病关键驱动因素逐渐被阐明，对不同的关键靶标进行分子靶向是精准治疗的核心，有的放矢是治疗成功的关键。可轻易地进入细胞内部、到达目的靶标是小分子药物的优势，此外，随着多个“不可成药”靶点被逐渐攻克，小分子靶向药物研发大有可为。2022 年，FDA 陆续批准了多个重磅抗肿瘤靶向新药，如治疗胆管癌的第 2 代成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂福巴替尼（futibatinib）等，另外还有一些已获批的抗肿瘤靶向药物新增了多个适应证。在这段时间，我国也批准了许多新药，如 2 款不限癌种的神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）靶向药拉罗替尼、恩曲替尼上市，同时有很多新药的临床试验正在进行中。尽管在抗肿瘤新药的可及性方面我们与发达国家相比还存在一定差距，但可以相信，在广大医药研发人员及国家药监部门的共同努力下，这种差距会越来越小。
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靶点选择：决定新药研发成败的关键一环
毋庸置疑，小分子靶向药物相比于传统化学药物更加安全、有效。银屑病作为一种难治皮肤病，近年来成为全球新药研发的重点之一。2022 年 FDA正式批准 Vtama 乳膏上市，用于外用治疗斑块状银屑病成人患者。这是 25 年以来在美国获批治疗银屑病的首款外用新分子实体，代表一种非类固醇的创新外用治疗类型。特别值得一提的是，该药物已于 2019 年先在我国获批上市，通用名为本维莫德。本维莫德在调节自身免疫反应方面发挥重要作用，其作为一种小分子芳香烃受体（AhR）激动剂，通过靶向银屑病主要炎症通路——AhR 信号通路影响辅助性 T 细胞（Th）17 分化，从而降低细胞因子IL-17 的水平。除此之外，本维莫德还可解决皮肤免疫系统异常的问题，可以促进调节性 T 细胞生成，维持自身免疫稳态，增强免疫耐受，降低活性氧（ROS）水平以及炎症因子 IL-17 和 IL-4 的水平。值得骄傲的是，这是历史上我国的新药研发及获批第一次走在制药强国之前，这也从一个侧面说明只要我们认真做好新药的靶点选择，在新靶点上多下功夫，定能有更多的收获。
从新靶点的激烈竞争中脱颖而出，开拓新的赛道，探索者的身上越是背负着巨大的风险，最终获得的成功就越显得弥足珍贵。百时美施贵宝在酪氨酸激酶 2（TYK2）这一靶点上拔得了头筹。FDA 批准其开发的 Sotyktu（deucravacitinib）用于治疗中度至重度银屑病。作为首款获批上市的 TYK2 抑制剂，Sotyktu 没有其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂常标注的安全警告，实属难得。
近期备受瞩目的 3CL 蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）属于半胱氨酸蛋白酶，是新型冠状病毒复制必需的关键蛋白酶，也是抗新冠病毒小分子药物开发的重要靶点。针对这一靶点的典型代表药物是辉瑞开发的奈玛特韦（nirmatrelvir），该成分与低剂量抗逆转录病毒药物利托那韦（ritonavir）共同构成了口服复方制剂 Paxlovid。据不完全统计，目前全球共 28 个 3CL 蛋白酶抑制剂在研。除 Paxlovid 外，盐野义开发的针对 3CL 蛋白酶的 ensitrelvir 也已在日本获批上市。RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）是抗新冠病毒药物研发的另一个主流靶点，以默沙东的 molnupiravir为代表药物。近来获批的抗新冠病毒药物的处方量及患者的使用效果也说明了靶点选择的重要性。
新技术的应用是加快药物及其他治疗产品研发的核心力量。例如在疾病治疗中，基因编辑工具——成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）技术从科学实验室转移到了临床。最初的实验治疗集中在罕见遗传疾病上，而随着首个 CRISPR 治疗高胆固醇的方法进入临床研究阶段，让我们有理由相信 CRISPR 具有广泛的临床应用前景。同样地，蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimaera，PROTAC）技术、小分子核糖核酸（miRNA）、AI技术等也被广泛应用于药物发现，其中，靶点发现和先导化合物研究被认为是 AI+ 新药研发最具变革意义的研究领域，AI 技术被药企和科研院所用于探寻疾病机制，以及寻找对应的解决途径（包括蛋白靶点、信号通路、新的生物标志物等）。
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本期文章点评
本期“聚焦小分子靶向药物的设计与发现”专题，邀请了国内数位相关的专家和学者结合自身的研究领域对小分子靶向药物的热点和最新研究进展进行了综述总结。由深圳艾欣达伟医药科技有限公司创始人、董事长兼总经理段建新博士，研发中心总监兼原料药总监卢兆强博士从亲身研发经历角度撰写了《基于醛酮还原酶 1C3 的抗肿瘤药物研究进展》，该文从“精准医疗”概念入手，指出醛酮还原酶 1C3 与癌症发生发展的密切关系。该酶不仅可以作为生物标志物用于患者的筛选与诊断，也可以作为抗肿瘤药物的新靶标。同时作者对 ProTide 前药技术的应用和磷酰胺酯的选择性活化前药 AST[1]3424 进行了较全面的作用机制分析与研究，期待艾欣达伟研发的基于醛酮还原酶 1C3 的高选择性活化小分子前药 AST-3424 成为肿瘤患者的治疗选择。中国药科大学药学院孙昊鹏教授结合近些年阿尔茨海默病众多靶向药物临床研究效果不佳的现状撰写了《丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病中的作用及其抑制剂设计策略》一文。作者指出，目前获批的阿尔茨海默病治疗药物绝大多数都是通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）来改善认知能力的，但仍然存在疗效不显著以及较强毒副作用等问题。而具有相同水解功能的、长期被忽视的丁酰胆碱酯酶（BChE）不失为阿尔茨海默病治疗靶点的另一选择。该文分门别类归纳总结出数类 BChE 抑制剂的结构设计策略，相信对从事阿尔茨海默病治疗药物研发的同行会有一定帮助。值得一提的是，GlobalData 的临床试验数据库数据显示 β- 淀粉样蛋白目前仍然是整个阿尔茨海默病管线中最常见的靶标，而 N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NDMAR）以及阿尔茨海默病患者大脑中会错误折叠和缠结的 Tau 蛋白也是目前重要的研究方向。烟台大学分子药理学与药物评价教育部重点实验室刘宗亮副教授基于精准医疗的理念，从靶向原肌球蛋白受体激酶的 2 个新近上市的抗肿瘤药物拉罗替尼和恩曲替尼入手，撰写了《原肌球蛋白受体激酶小分子抑制剂研究进展》。该文系统介绍了原肌球蛋白受体激酶结构和下游信号通路，以及一些有代表性的原肌球蛋白受体激酶抑制剂的结构特征，对原肌球蛋白受体激酶抑制剂的耐药性进行了总结，并展望了后续的药物研究方向。广东药科大学药学院叶连宝教授撰写的《小分子 Janus 激酶抑制剂研究进展》，介绍了 Janus 激酶结构以及Janus 激酶-信号转导及转录激活因子通路的作用机制，并对已经上市或处于临床研究后期的 Janus 激酶抑制剂进行了归纳总结，对该类靶向药物的进一步研究提供了有益的参考。
以上 4 篇综述的主题和关注点各不相同、各具特色，比较全面客观地反映了小分子靶向药物在肿瘤、阿尔茨海默病与自身免疫疾病等领域的新进展，并提出了每个领域所面临的问题与挑战，对新药研发具有学习和借鉴参考的价值。
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结语与展望
在现代基因组学、蛋白质组学和生物信息技术发展的推动下，潜在药物靶点的数目以指数方式增加，为基于结构的小分子设计和新药研发带来了巨大的机遇与挑战。可从这些潜在靶点中筛选获得“可成药”的靶点，同时利用 AI 技术辅助新药分子设计；此外，一些老靶点仍有可能带来疗效上的突破，同样值得关注。充分利用靶点蛋白结构信息，理解分子设计的基本原则，深入彻底地了解酶的活性与功能，才能更好地举一反三，研发出更加安全有效的新药。肿瘤与自身免疫疾病作为精准治疗最热门的疾病领域，是小分子靶向药物开发的重要方向，今后的重点工作之一是继续聚焦已知的关键性靶标，以及进一步探索尚未开发出 FIC 新药的全新靶标；阿尔茨海默病治疗药物在临床上开发难度巨大，虽然目前重点关注的靶点 β-淀粉样蛋白和 Tau 蛋白与疾病存在很高的相关性，但是针对这些靶点的药物的临床疗效仍然不甚理想，研究人员正在探索性地前行。但我们有理由相信，随着新靶点的不断发现和新技术应用的日趋成熟，更加安全有效的小分子靶向新药将会不断涌现，在重大疾病的治疗中绽放光彩，造福人类。
美编排版：韩杭丽 周佳昕
感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2023年第3期。
《药学进展》杂志是由中国药科大学和中国药学会共同主办、国家教育部主管，月刊，80页，全彩印刷。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。
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《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。
