转自：药融圈
2023年5月4日，用合成生物学和人工智能开发抗衰老药物的公司 Integrated Biosciences 宣布，已经证明其人工智能 (AI) 发现新型衰老化合物的能力。公司创始人在Nature Aging的文章中表示，利用其开发的图形神经网路，成功筛选出有活性的senolytics（衰老细胞清除剂），并且通过衰老模型试验证明了其效果。
Senolytics 是在不再分裂的衰老细胞中选择性诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡的化合物，代表化合物包括达沙替尼、槲皮素、非瑟酮和 ABT-263，热休克蛋白 (HSP)-90 抑制剂、强心苷以及溴结构域和末端结构域 (BET) 家族蛋白抑制剂等。尽管临床结果很有希望，但迄今为止发现的大多数 senolytic 化合物都受到生物利用度差和不良副作用的阻碍，比如非瑟酮 ABT-737生物利用度较低， ABT-263引起血小板减少症和中性粒细胞减少症。
Integrated Biosciences 成立于 2022 年，旨在克服这些障碍，瞄准其他被忽视的衰老特征，并利用人工智能、合成生物学和其他下一代工具更广泛地推进抗衰老药物的开发。
新型图形神经网络可预测超80万化合物，工作命中率提高6倍
Integrated使用衰老模型（依托泊苷诱导）中筛选的2352 种抗衰老活性化合物训练了一个图形神经网络，并将其应用于预测超过80万种化合物的化学空间中的衰老活性。在策划和测试另外的 266 种化合物后，发现这个神经网络的工作命中率（阳性预测值）提高了6倍，达到 11.6% 。
3种候选化合物选择性与 ABT-737 相当，生物利用度更高
对其中3种化合物（BRD-K20733377，BRD-K56819078，BRD-K44839765）研究发现，其为有效的 senolytics（半数最大抑制浓度，IC 50<20 μM)，并在治疗诱导和复制衰老模型中通过BCL-2对衰老细胞具有不同程度的选择性，与 ABT-737 相当。
所有三种化合物确实对阿霉素处理的细胞具有选择性，具有治疗作用指数在 4.3 和 7.3 之间，IC 50值≤12.1 μM，对人胚肾 (HEK293) 和肝癌 (HepG2) 细胞的IC 50值≥20 µM，表明对肝肾均没有毒性。
其中，BRD-K20733377 和 BRD-K44839765 可以口服生物利用，因为它们满足 ≤10 个可旋转键的 Veber 标准和≤140 Å 2 的拓扑极性表面积，生物利用度优于ABT-737，并且初步表现出令人鼓舞的安全性。
在老年小鼠中测试了BRD-K56819078，发现它可以减少肾脏中衰老细胞的负担和衰老相关信使 RNA (mRNA) 的表达。
“这项研究结果对于长寿研究和人工智能在药物发现中的应用都是一个重要的里程碑，”Integrated Biosciences 的联合创始人、该出版物的第一作者 Felix Wong 博士说。“这些数据表明，我们可以在计算机上探索化学空间，并出现多种候选抗衰老化合物，与当今正在研究的同类中最有希望的例子相比，这些化合物更有可能在临床上取得成功。”
“治疗与年龄有关的疾病最有希望的途径之一是确定治疗干预措施，选择性地将这些细胞从体内清除，类似于抗生素杀死细菌而不伤害宿主细胞的方式。我们发现的化合物显示出高选择性，以及产生成功药物所需的有利药物化学特性，”Integrated Biosciences 衰老生物学负责人、该出版物的联合第一作者 Satotaka Omori 博士说。“我们相信，使用我们的平台发现的化合物将改善临床试验的前景，并最终帮助老年人恢复健康。”
关于Integrated Biosciences
Integrated Biosciences 是一家种子期生物技术公司，开发了专有的合成生物学和人工智能平台，以针对与年龄相关的细胞应激反应。Integrated Biosciences 由麻省理工学院、哈佛大学和普林斯顿大学培养的科学家 Felix Wong 博士和 Max Wilson 博士于 2022 年创立。其科学顾问包括 James J. Collins 博士，一位合成生物学领域的创始人和麻省理工学院医学工程与科学 Termeer 教授，以及 2021 年诺贝尔化学奖获得者 Sir David WC MacMillan Ph.D. 和 James S. McDonnell 普林斯顿杰出大学化学教授. 其投资者包括 Root Ventures、Mission BioCapital、Conscience VC、Reinforced Ventures 和 Polymath Capital。Integrated Biosciences 总部位于加利福尼亚州圣卡洛斯。
资料来源：
[1] Discovering small-molecule senolytics with deep neural networks
[2] https://integratebio.co/
