转自：药事纵横
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在全球生命科学与科技巨头中，德国默克集团（MerckKGaA）绝对占有重要一席，但与赛默飞，丹纳赫等企业不同的是，默克是拥有明确制药管线的一家，它与跨国药企默沙东（MSD）本是“同根生”，却因为历史原因，走上了不同的发展路径。
药融圈旗下药融云数据库www.pharnexcloud.com显示：2007年，默克耗资133亿美元完成了对瑞士第一大生物科技公司雪兰诺（Serono）的收购，在欧洲制药界创造了一个新的巨头。此次收购使默克涉足许多新的市场，如心血管、甲状腺、辅助生殖、多发性硬化症等，令默克在生物制药领域占据领先地位，并对后来默克集团的制药管线产生深远影响。
当前，默克整个集团的业务分为生命科学、医药健康和电子科技三大领域。其中，默克在医药健康领域致力于发现、开发、制造和销售创新药物和生物药，横跨四个治疗领域：神经科学与免疫学、肿瘤学、辅助生殖，以及心血管代谢与内分泌学，并有志于成为全球专业创新者。每天，来自默克的药物治疗全球9000多万患者，包括癌症、多发性硬化症（MS）、不孕症、生长障碍以及某些心血管疾病和代谢性疾病。2022年，医药健康业务部门收入占集团总销售额的35%，欧洲和北美占54%，亚太和拉美地区占39%。
同时，默克现阶段的制药研发管线专注于加强肿瘤学、神经科学与免疫学领域的地位。在2022年11月，默克宣布公司在医药健康领域的目标是在外部创新的支持下，平均每1.5年推出一种新产品或新适应症。
下图为德国默克的制药研发管线概览：
肿瘤学
药融圈旗下药融云数据库www.pharnexcloud.com显示：Erbitux®（西妥昔单抗，中文商品名：爱必妥）是默克生物制药业务组合中最畅销的药物，也是肿瘤学领域的旗舰产品，2022年的销售额达到10亿欧元。该产品是ImClone（后被礼来收购）开发的全球首款获批的抗EGFR单抗，1998年默克获得该药在美国和加拿大以外市场的独家授权。目前该药是EGFR阳性，RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC），以及复发性和/或转移性和局部晚期头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的标准治疗方案。针对该药，默克正在广泛推进生命周期管理策略，包括200多项涉及Erbitux®的临床试验，其中有17项III期研究。（相关阅读：结直肠癌新疗法复盘，礼来Erbitux入局）
Bavencio®（avelumab）是一款抗PD-L1抗体，是默克生物制药业务的关键增长驱动因素，曾由默克与辉瑞共同开发与商业化。2023年9月，默克宣布双方终止了在2014年达成的合作协议，并重新取回Bavencio®的全部权利。目前该药已在数十个国家被批准用于铂类化疗后未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的一线维持治疗，以及用于治疗转移性梅克尔细胞癌（MCC，一种罕见的侵袭性皮肤癌），并可与辉瑞的Inlyta（阿昔替尼）联合治疗晚期肾细胞癌。2022年，默克启动了II期JAVELINBladder Medley研究，这项随机伞式研究旨在评估Avelumab与默克在研的抗TIGIT抗体M6223，或与NektarTherapeutics的IL-15受体激动剂NKTR-255，或与吉利德科学的TROP-2的ADC药物Trodelvy®（戈沙妥珠单抗）联用可否优化一线维持治疗，改善铂类化疗后未进展的晚期尿路上皮癌患者的预后。
Tepmetko®（特泊替尼）是默克内部开发的一款口服MET激酶抑制剂，2020年3月首次在日本获批，用于治疗携带METex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌患者，2021年2月获美国FDA加速批准，并被授予突破性疗法和孤儿药资格认定。2022年2月，欧盟委员会批准Tepmetko®（特泊替尼）单药治疗携带METex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者，此次批准使Tepmetko®成为欧盟首个被批准用于治疗携带METex14跳跃突变的转移性NSCLC患者的口服MET抑制剂，该药目前已在全球多个国家上市。同时，默克正在开展特泊替尼联合奥希替尼治疗EGFR突变/MET扩增非小细胞肺癌患者的II期临床试验。
Xevinapant是一款潜在的first-in-class口服凋亡抑制蛋白（IAP）拮抗剂，据药融云数据www.pharnexcloud.com以及公开信息，该分子最初由国际著名药物化学家王少萌教授团队设计，原名AT-406，2011年亚盛医药前身亚生公司将其转让给瑞士生物制药公司Debiopharm。默克在2021年3月以近9亿欧元从Debiopharm获得Xevinapant的全球独家权利，以建立头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）治疗长期领导地位。2022年9月，默克在ESMO年会上发表了II期研究96例患者五年治疗结果，结果显示，在放化疗（CRT）中加入Xevinapant显著改善了未切除局部晚期SCCHN患者的长期疗效，进一步显示出Xevinapant在治疗场景中超越标准治疗方案的潜力。针对该药，默克正在推进两项III期研究TrilynX和XRayVision。（相关阅读：德国默克近11亿美元获得一款IAP抑制剂xevinapant全球权益）
M1774是默克小分子DNA损伤反应（DDR）抑制剂组合中一款潜在的best-in-classATR（共济失调毛细血管扩张症和rad3相关蛋白）抑制剂，ATR被认为是继PARP之后最有希望的合成致死靶点之一。在完成DDRiver实体肿瘤301研究的单药治疗剂量递增部分后，M1774的一个单药治疗剂量已被确认用于Ib期的进一步评估。同时，M1774也在探索与尼拉帕利和默克在研的ATM激酶抑制剂M4076的联合用药。（相关阅读：默克：“合成致死”，ATR抑制剂M1774报临床）
默克DDR抑制剂组合中的Berzosertib也是一款ATR抑制剂，原名VX-970，默克于2017年从Vertex公司获得许可。2022年6月，默克宣布停止Berzosertib联合拓扑替康治疗复发的铂耐药小细胞肺癌（SCLC）患者的全球II期DDRiverSCLC 250试验，原因是中期分析表明该试验达到预设目标的可能性低。
为了进一步支持DDR抑制剂领域的重点研究与开发工作，2022年9月，默克与NervianoMedical SciencesS.r.l.签署了一项包含许可选择权的合作协议，以开发新一代高选择性和脑渗透性PARP1抑制剂NMS-293。（相关阅读：被太盟控股后，NMS与默克达成PARP1全球开发合作）
除此之外，默克还拥有处于I期临床的ATM激酶抑制剂M4076、靶向MUC1/EGFR的双抗ADC药物M1231（默克与SutroBiopharma共同开发）、抗TIGIT单抗M6223。
2022年，默克将肿瘤管线中两款新候选产品推向临床：M9140是基于默克专有技术开发的首个ADC药物，靶向CEACAM5（癌胚抗原相关细胞黏附分子5）；M1069是一款A2aR/A2bR拮抗剂，针对晚期实体肿瘤。
2022年12月，默克与MersanaTherapeutics宣布达成合作，利用Mersana专有的ImmunosynthenSTING激动剂ADC平台开发2款新型ADC药物。根据协议，默克将获得独家授权，Mersana将获得3000万美元首付款，总计高达8亿美元里程碑付款，以及低两位数百分比的特许权使用费。
神经科学与免疫学
默克在神经科学与免疫学领域有着长期的积淀，尤其在多发性硬化症（MS）领域拥有20多年经验。
多发性硬化症（MS）产品组合中包含两款已获批用于治疗复发性多发性硬化症（RMS）的产品：Rebif®（重组人干扰素β-1a）和Mavenclad®（克拉屈滨片）。Mavenclad®作为一种短效口服疗法已在全球88个国家和地区获得批准，包括欧盟、瑞士、澳大利亚、加拿大和美国，用于各种形式的高活动性RMS。而Rebif®（重组人干扰素β-1a）作为一种成熟疗法，自获批以来已治疗了超过180万患者，在过去的20年中被作为RMS的标准治疗方案。
Evobrutinib是默克在研的一款口服CNS渗透性BTK抑制剂，被开发作为复发性多发性硬化症（RMS）的潜在治疗方案。2023年4月12日，默克宣布FDA对Evobrutinib的III期试验进行了部分临床搁置，包括刚开始使用Evobrutinib的新患者，及在美国用药少于70天的患者，原因是最近在III期研究中发现两例肝毒性病例。不过，已完成入组的III期EVOLUTION研究将继续进行，并计划在第四季度公布结果。
除了多发性硬化症，默克在该领域的研发管线致力于为其他神经炎症和免疫介导疾病寻求潜在新疗法。
Enpatoran是一款潜在的first-in-class口服Toll样受体（TLR）7和TLR8抑制剂，旨在通过选择性抑制狼疮相关疾病驱动因素，同时保留先天性免疫系统对抗感染的能力，克服现有狼疮治疗的局限性，该药正在被开发用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤型红斑狼疮（CLE），II期（WILLOW）研究已在2022年3月完成首例患者入组。
2022年1月，默克将Sprifermin，一种在研的新型重组人成纤维细胞生长因子18（rhFGF18）的全球权益授权给TrialSpark公司。Sprifermin通过促进软骨生长被开发用于缓解骨关节炎（OA）病情，是一款潜在的first-in-class疾病修饰疗法。
辅助生殖
自默克收购瑞士的雪兰诺之后，其在辅助生殖领域便占有重要地位，拥有着广泛的治疗方案、设备及先进的生殖技术。
GONAL-f®（注射用重组人促卵泡激素，中文商品名：果纳芬）是一种强促性腺激素，具有诱导排卵的作用，是试管婴儿促排卵过程中较常见的注射类药物，同时也是治疗女性排卵障碍的通用药物。根据最新数据，GONAL-f®已帮助全球500多万婴儿出生，是默克辅助生殖领域的领先产品。2022年，GONAL-f®150IU剂量的注射笔在几个欧洲和亚太国家进一步推出，后续将继续拓展到其他地区。
Pergoveris®是目前唯一一款重组人促卵泡激素（r-hFSH）和重组人促黄体激素（r-hLH）的预充针合剂，适用于LH和FSH严重缺乏的成年女性的卵泡发育刺激。2022年，Pergoveris®注射笔在沙特阿拉伯和阿根廷等国家成功推出，目前已在51个国家上市。
除此之外，默克辅助生殖治疗药物还包括Luveris®（注射用重组人促黄体激素α，中文商品名：乐芮）、Crinone®（黄体酮阴道缓释凝胶8%，中文商品名：雪诺同）、Cetrotide®（注射用醋酸西曲瑞克，中文商品名：思则凯）、OVITRELLE®/OVIDREL®（重组人绒促性素注射液，中文商品名：艾泽）；辅助生殖技术包括世界上第一台自动化胚胎玻璃化冷冻仪器Gavi™、胚胎桌面培养箱Geri™、用于ART过程中的样品识别和追踪的手持式设备Gidget™、一步式胚胎培养液Gems™、早期胚胎活力评估系统Eeva®等。一款非侵入性设备正在被开发作为智能生育患者激素监测解决方案，实现患者激素水平的居家监测以及临床医生的远程监测。
心血管代谢与内分泌学
每一天，默克的心血管代谢与内分泌学（CM&E）药品治疗全球范围内9000多万患者，使得CM&E领域成为默克医疗保健业务最大的经营板块。
Concor®（富马酸比索洛尔，中文商品名：康忻）产品家族用于治疗高血压和心血管疾病，如冠心病和慢性心衰，已在全球90多个国家上市，是默克心血管产品的基石。
默克在甲状腺疾病领域的产品有Euthyrox®（左甲状腺素钠，中文商品名：优甲乐），用于甲状腺功能减退，Thyrozol（甲巯咪唑片，中文商品名：赛治），用于甲状腺功能亢进。
二甲双胍是糖尿病领域“大名鼎鼎”的药物，而默克的Glucophage®（盐酸二甲双胍片，中文商品名：格华止）便是二甲双胍的原研产品，于1957年在法国首次上市，1994年在中国上市，拥有长达60年的临床应用经验和循证医学证据。二甲双胍是100多个国家2型糖尿病一线治疗的首选药物。默克还使用创新缓释技术-GSD（GelShield）双相控释系统开发了Glucophage®XR（格华止®缓释片，盐酸二甲双胍缓释片），每日一次服药。2022年，Glucophage®和Glucophage®XR在欧盟获批标签拓展，成为首批被授权在妊娠期间或妊娠前后使用的二甲双胍产品。
Saizen®（注射用重组人生长激素，中文商品名：思真）源于瑞士雪兰诺公司，曾在中国重组人生长激素市场处于重要地位，目前是默克主要的内分泌治疗产品，用于儿童和成人生长激素缺乏。该产品通过Easypod®机械注射装置给药，可将注射时间、日期和剂量等数据进行无线传输，帮助管理患者依从性。Aluetta®是新版的Saizen®注射笔，已在28个国家上市，为医疗保健者和患者提供额外的治疗选择。
医药健康产品业绩
2022财年，默克集团净销售额达222.32亿欧元，同比增长12.9%，其中，医药健康业务领域销售额达到78.39亿欧元，同比增长10.6%，具体医药产品/产品线销售额如下表：
其中，PD-L1抗体Bavencio®（avelumab）带来了57.9%的有机销售增长；多发性硬化症药物Mavenclad®（克拉屈滨片）带来了16.9%的有机销售增长，Rebif®（重组人干扰素β-1a）销售额达8.87亿欧元；肿瘤药Erbitux®（西妥昔单抗，中文商品名：爱必妥）自2004年上市以来，销售额首次突破10亿欧元大关；糖尿病药物Glucophage®（盐酸二甲双胍片，中文商品名：格华止）贡献9.3亿欧元销售额。
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参考：
NMPA/CDE；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；
https://www.merckgroup.com/en/company/history.html；
https://www.company-histories.com/Merck-Co-Inc-Company-History.html；
https://www.merckgroup.com/en/news/q4-2022-02-03-2023.html；
https://www.merckgroup.com/en/news/evobrutinib-12-04-2023.html；
https://www.biospace.com/article/releases/trialspark-licenses-sprifermin-an-investigational-first-in-class-disease-modifying-treatment-for-osteoarthritis-from-merck-kgaa-darmstadt-germany-and-announces-formation-of-high-line-bio/；等等。
