转自：药融圈
近日，智核生物在苏州的乙级放射性同位素实验室正式启用，同时智核生物宣布与专注核药的诺宇医药以及以ADC开发见长的东曜药业在不同层面开启战略合作。
成立于2015年的智核生物，专注单域抗体的放射性核素诊疗药物开发，利用单域抗体兼备多肽和抗体的双重优势，从全新的药物机制和靶点中探索可成药的RDC药物。智核生物在国内核药领域中是“老兵”，成立较早，从放射性肿瘤免疫诊断产品入手，积累更完善的流程经验后，逐步过渡至核素诊疗一体化药物的发展方向。随着实验室启用和新的合作，智核生物也在进入新的发展阶段。
单域抗体+核素
将单域抗体与核素结合，开发诊疗一体化的放射性核素偶联药物（RDC），构成了智核生物的核心研发思路。
RDC药物的作用机理是通过靶向配体与放射性核素偶联，利用核素的辐射作用，直接断裂肿瘤的DNA，在不伤害其他细胞的情况下精准杀伤肿瘤。诺华已上市的两款产品Lutathera和Pluvicto均采用多肽作为靶向配体。
智核在靶向配体的选择上不太一样，公司主攻单域抗体。智核生物创始人兼CEO须涛博士表示，相比多肽，单域抗体应用于RDC的开发有其独特优势。
须涛进一步解释，诺华两款产品的成功，是因为Lutathera和Pluvicto研发之初就采用了高亲和力的多肽配体，即靶向SSTR的生长激素抑制素、靶向PSMA的谷氨酸尿素衍生物与放射性核素螯合，在此基础上不断改进而成药。然而筛选并获得针对不同靶点的高亲和力、高内吞的多肽并不容易。单域抗体恰好能解决多肽的此类短板。首先，单域抗体具备多肽分子量小、穿透能力强、高亲和力等特点。同时，通过筛选技术，更容易获得高亲合力、高内吞的单域抗体作为靶向配体。单域抗体作为配体的RDC药物，可筛选更多可成药的靶点。
另一方面，须涛博士在康宁杰瑞多年的肿瘤生物药研发经验，为单域抗体RDC研发提供了技术支持。
实际上，单域抗体RDC在药物结构上与ADC类似，均由抗体、连接子、以及细胞毒性基团或放射性核素组成。作用机理也与ADC类似，在减少对健康组织毒性损伤的情况下，精准杀伤肿瘤细胞。同时，RDC在辐射半径内的“交叉火力”效应，也类似于ADC的旁观者效应，即便肿瘤没有抗原表达，也可在射线范围内杀伤肿瘤。
因此，须涛认为，智核开发的单域抗体RDC可以尝试延展到很多ADC药物靶点。由于有效载荷的不同，RDC与ADC的作用机制有所差异，也区别于其他抗肿瘤药物。智核的RDC药物研发首先采用的是末线治疗策略，对标前线疗法饱和、并耐药的肿瘤。
“随着将来RDC药物的研发技术愈加成熟，甚至可以向ADC或抗体发起头对头的冲击。当然RDC的可成药性和实际临床效果还需要更多研究去验证。”须涛说。
智核创始人须涛
此次，智核生物与东曜药业的合作也在进一步加深这方面的布局，东曜药业在开发ADC和抗体药物方面有丰富的经验。
而尚在靶点验证阶段的RDC，还存在很多难题需要攻克。须涛谈到，首先是毒性问题，核素的辐射作用会导致血液毒性、肾脏损伤，单域抗体因分子量小易通过肾脏代谢，也可能引发肾脏毒性。其次相比普通抗体，单域抗体同样因分子量小缺少偶联区，例如颇受关注的ADC药物DS8201，其所用的抗体可偶联八个毒素，而单域抗体只能随机偶联。
为此公司建立了SmartSDBC（表面定点偶联技术），SmartPaa（预存抗体抵抗技术），SmartRel（肾脏刷状缘可酶切连接子）三大技术平台。其中SmartSDBC平台主要解决定点偶联难题，SmartRel平台则通过建立肾脏可酶切的连接子，降低药物的肾脏毒性。
管线三步走策略
单域抗体用于RDC诊断和治疗药物的研发思路，也贯穿了智核的产品管线。纵观公司的产品构成，大致可分为三步走策略。
第一步是SNA001（商品名：智舒嘉），对标重组人促甲状腺素（rhTSH）药物Thyrogen而研发，用于填补分化型甲状腺癌碘治疗和诊断在国内的市场空白。目前SNA001正处于上市申请阶段，已通过了现场核查，预计今年四季度获批上市。
SNA001是智核创立之初就开发的产品，也是智核整体布局核医药领域的核心和基础。须涛表示，推动SNA001上市，填补临床空白的同时，获得的销售额还能一定程度缓解管线中其他产品的研发经费压力。更重要的是，公司团队能够积累从临床、注册至商业化的完整过程的经验。
第二步是智核管线中重点推进的项目，即结合单域抗体开发放射性核素显影剂，将同位素68Ga/99mTc与肿瘤免疫细胞的靶点相结合，用于肿瘤的显影诊断。已有3款产品在临床I期或IIT阶段，其中针对PD-L1的SNA002和针对CD8+T细胞的SNA006是自主研发产品，靶向HER2的SNA018是2022年引进自瑞典Hober biotech。
智核将第二步的产品定位为现有肿瘤诊断方式的补充。须涛表示，肿瘤的常规诊断大多采用活检穿刺与免疫组化两种技术，需要侵入式提取样本组织，而放射诊断是全身无创的动态检测。例如患者注射SNA018后，可以通过PET-CT显像动态、实时监测体内HER2表达水平。
产品管线的第三步是开发诊疗一体化的RDC药物，也是公司最核心的研发方向。单域抗体与不同核素偶联，可具备诊断或治疗等不同功能。根据公司官网信息，产品管线中的SNA011和SNA017，分别采用68Ga和177Lu作为诊断、治疗用核素，这也是临床使用最多的核素组合。公司尚未透露产品的具体靶点。
在诊疗一体化的策略中，须涛表示，公司遵循的是“治疗先行，诊断而后”研发思路。在早期CMC阶段，先开发出可成药的全新靶点治疗性RDC，确认其具备初步治疗效果后，再针对相同配体开发诊断产品。
智核是将公司最核心的部分，也是目前核药领域中最热门的诊疗一体化的RDC药物开发放在最后一步，有别于很多核药初创公司。
对此，须涛表示，智核想做的是不同于已上市RDC药物的全新机制和靶点，而从全新的药物机制中探索可成药的新靶点，对任何一个创新药细分领域来说，难度都是非常大的。尤其在治疗性RDC领域，可借鉴的成药产品太少。这需要积累丰富的经验技术，并同时具备生物药和放射性同位素的开发经验。智核正在逐步积累这些底层技术。
乙级实验室的启用以及与诺宇医药的合作则是在后期生产方面的布局。此次合作，诺宇医药开发的榫卯核药生产自动化装备将投入智核生物实验室中，该设备可以用于诊疗一体化核药中金属核素、小分子、多肽、蛋白/抗体标记合成，应用于完整的核药生产流程。
