转自：医药经济报
4月26日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，康方生物登记了一项AK112（Ivonescimab，依沃西单抗）联合化疗对比PD-1抑制剂联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床研究。头对头“叫板”正在逐步成为晚期NSCLC的首选疗法，康方生物此举再度引起业界关注。
疗效、安全性俱佳
未来联合方案或大有可为
AK112是康方生物自主研发的IgG1-ScFv结构的人源化抗PD-1/VEGF双特异性抗体，为新型四聚体形式，也是全球首个进入III期临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。此前也有研究证实，PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。
PD-1和VEGF通常在肿瘤微环境中共表达，AK112新型四聚体形式能够富集于肿瘤微环境，更有效地同时阻断相互独立又彼此互补的PD-1通路和VEGF通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。据悉，相较于单纯的PD-1单抗与抗VEGF抗体双药联合，AK112实现“一药双靶”，能够增强抗肿瘤活性，具有广阔的临床应用前景。
此次，康方生物登记的是一项随机、双盲、对照、多中心的III期临床，旨在评估AK112联合化疗（卡铂+紫杉醇）与替雷利珠单抗联合化疗在局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者中的有效性和安全性。研究的主要终点是独立影像评估委员会（IRRC）基于实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）等。
除了与百济神州替雷利珠单抗的头对头试验，此前康方生物还曾登记过一项针对NSCLC的随机对照多中心Ⅲ期临床研究，旨在PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者中对比评估AK112与K药（帕博利珠单抗）的疗效和安全性。该试验计划共纳入338例患者，所有患者均为Ⅲ B/C期（不适合根治性治疗）或Ⅳ期NSCLC，ECOG体能状态为0~1。主要研究终点为独立影像评估委员会（IRRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）。
而在此之前，AK112单药治疗晚期NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（AK112-202研究）的结果一经公布，就曾引发行业的广泛关注。在AK112-202研究中，AK112展现出良好的疗效。在初治且PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的患者（n=35）中，接受>10mg/kg Q3W AK112治疗患者的ORR为60%，DCR为97.1%。在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的ORR为76.9%，DCR为100%。由此可见，AK112在不同PD-L1表达患者中均显示出良好的疗效。
AK112单药数据令人鼓舞，尤其是在PD-L1表达阳性的患者中，从数据的角度甚至优于KEYNOTE-024和KEYNOTE-042等其他同类型研究。而在安全性方面，AK112同时靶向PD-1和VEGF-A，因此其治疗耐受性也是临床关注重点之一。在AK112-202研究中，AK112耐受性良好，未出现导致永久停药的治疗相关不良反应（TRAE）或免疫相关不良反应（irAE），且非鳞癌与鳞癌患者中的TRAE发生率无明显差异。从整体角度看，AK112治疗晚期NSCLC耐受性良好，TRAE发生率低于免疫治疗联合化疗，这也提示AK112可能作为未来chemo-free的治疗方案之一。
布局增量市场
明星靶点组合备受研发青睐
据统计，截至今年3月，AK112已在国内公示15项试验，大部分适应症集中于肺癌领域。其中仅有一项卵巢癌项目为主动终止。在PD-1/PD-L1看似疗效“大差不差”的行业现状之下，PD-(L)1联合其他靶点的成功进展将进一步搅动这纷繁复杂的PD-1/PD-L1单抗领域，诱导企业将目光转向其他“增量市场”。
当前，全球正在开展多项 PD-(L)1 头对头临床试验，主要挑战对象仍为 K 药，不过此前也有部分企业针对替雷利珠单抗展开了相关探索与研究。康方生物除了AK112还布局了PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（AK104），2022年6月获国家药监局附条件批准上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（R/M CC）。值得注意的是，这不仅是国内获批上市的首款双抗药物，也是全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗。
在康方生物将PD-1/CTLA4双抗卡度尼利送上首款上市的国产双抗药物的位置后，业界对此番的主角AK112同样抱有较高期待。不过在PD-(L)1/VEGF这对明星靶点组合上，康方生物并非国内唯一的双抗玩家，华海药业旗下的华奥泰生物和专注双抗药物开发新秀普米斯生物等皆有布局。
HB0025 是由华奥泰生物开发的PD-L1/VEGF双抗，其通过柔性连接子，将 VEGFR1 膜外第2个Ig样结构域与IgG1型抗PD-L1单抗重链N端连接形成的双特异性融合蛋白，能同时高特异性、高亲和性地与PD-L1和VEGF这两个靶点结合。临床前研究表明，HB0025 对上述两条信号通路的阻断具有协同作用，其疗效显著优于单药治疗，同时也优于两单药的联合治疗。因此，HB0025对多种晚期实体瘤，特别是对PD-1/PD-L1或VEGF/VEGFR抑制剂治疗无效或耐受的晚期实体瘤展现巨大的治疗潜力。在2021年年初，HB0025相继在中美两国获批临床试验。同年3月，HB0025在美完成首例患者给药，采用中美同方案竞争入组方式，该药国内的临床研究也在同年4月份启动。
PM8002则是普米斯生物多个在研抗肿瘤项目中的双特异性抗体。作为一款靶向PD-L1/VEGF的双抗药物，PM8002能够同时发挥免疫抑制和抗血管生成的作用。2022年2月和4月，PM8002分别在中国获得适应症为三阴性乳腺癌、以及与标准化疗联用治疗不可手术肝细胞癌(HCC)的临床试验默示许可。按照普米斯生物的管线披露，PM8002目前已进展至2期临床。
在双抗药物研发领域，部分领先企业的布局同样值得关注。其中，康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗KN046也走得不慢。2020年9月，KN046获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。2022年2月，CDE公示，KN046获批临床，拟联合MAX-40279-01（再极医药自研的1类新药）治疗晚期/转移性实体瘤。据不完全统计，当前KN046 在澳大利亚、美国和中国已开展覆盖NSCLC、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等 10 余种肿瘤的 20 多项不同阶段临床试验。
信达生物和礼来也布局了双抗这一赛道，二者共同研发的PD-1/PD-L1双抗IBI318于 2019 年启动首项临床，当前已经登记启动了多项临床，其中一项 Ib/III 期临床在 2020 年 11 月启动，评估 IBI318 联合紫杉醇用于经标准一线及以上化疗失败的小细胞肺癌患者。在 2020 ASCO 上，信达曾公布 Ia 期剂量递增临床数据，显示出初步疗效，且耐受性良好；2021年ASCO年会上，信达继续公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。
在当下创新研发的大潮中，双特异性抗体赛道亦成为全球药企争相布局的热门赛道，尤其是近年来以PD-1/L1单抗为代表的免疫抑制剂的突破性成果，更是进一步推动了该领域的快速发展。但冷静来看，相比单克隆抗体，这一领域仍处于早期快速发展阶段，产品的市场竞争格局尚不完全明确，企业研发竞争并不激烈。受技术壁垒影响，或许未来掌握了相关技术平台的企业将脱颖而出。当下，业界也期待正在进行的临床试验将继续识别和支持这类药物的作用机制，进一步阐述这种治疗方法的临床效益，为全球患者带来新的治疗方案选择。
编辑：章乐
