转自：药时空
近日，上海西比曼生物在 AACR 大会上报告了其 GPC3-CAR-T产品在晚期肝癌患者中的早期临床1期试验数据。数据显示，C-CAR031的耐受性良好，并显示出良好的抗肿瘤活性。
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)在血液系统恶性肿瘤治疗中能够产生的显著而持久的反应。然而，由于实体瘤特异性抗原的缺乏以及免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的存在，迄今为止 CAR-T 在实体瘤治疗方面存在较大限制，而且治疗前景仍不明朗。
近日，在佛罗里达州举办的2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上，发布了一项来自中国西比曼生物科技公司的 CAR-T细胞(C-CAR031)治疗晚期肝细胞癌患者的首次人体研究(FIH)，该研究的进展一直以来受到了广泛的关注。
资料显示，C-CAR031是一种靶向GPC3抗原的第二代自体CAR-T细胞。其产品原型由AstraZeneca(阿斯利康)设计，包括经过安全性优化的抗原识别scFv (单链可变区)以及基于 AstraZeneca 全球创新细胞治疗发现平台开发的装甲型负显性TGF-βII型受体。其中的 TGFβRIIDN 的表达可以保护细胞抵抗免疫抑制性肿瘤微环境，而T2A肽串联 CAR 与 TGFβRIIDN则是为了实现两个部分的等量表达。
▲ TGFβ 对 CAR-T 的影响 （10.3390/immuno1030010）
实际上，装甲型(Armoured)显性负性 TGFβRIIDN-CAR-T 细胞疗法已有报道。比如，Carl June 团队在2022年3月发布于《自然医学》的论文，报道了带有显性负性 TGFβRIIDN 的靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)-CAR-T细胞的临床前和I期临床试验的结果。研究数据证实，TGFβRIIDN装甲型 CAR-T 细胞具有可观的临床应用前景。
本次AACR报道的C-CAR031在PDX动物模型中，已经被验证其具有抗肿瘤疗效。这次披露的首次人体试验数据，是为了研究C-CAR031治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的可行性、安全性和初步疗效，由西比曼生物正在浙江大学医学院附属第一医院开展针对晚期HCC的I期临床研究（NCT05155189）。
本项开放的FIH剂量递增试验采用加速滴定加i3+3设计。入组患者为经组织学证实的全身治疗失败的GPC3阳性的晚期HCC患者。患者在F/C清淋巴清除后接受了C-CAR031单次静脉输注。目前其主要研究目的是评估 C-CAR-31 的安全性和耐受性。
早期临床试验结果显示，C-CAR031在具有良好的安全性、耐受性的同时展现出积极的临床抗肿瘤疗效：根据RECIST v1.1和mRECIST标准，在多例晚期肝细胞癌的探索剂量组中3例受试者达到了确认的部分缓解（PR）、2例受试者达到了疾病稳定。到数据截止日，所有部分缓解（PR）的受试者仍然保持持续缓解。
本次报告显示，7例患者接受了两种剂量的C-CAR031治疗。先前治疗线的中位数为4条，中位随访时间为77天。在试验的评估剂量水平下，报告了令人满意的安全性。结果还显示，86%的患者有Gr1/2细胞因子释放综合征(CRS)。没有剂量限制性毒性(DLT)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的报道。
在该项首次人体研究中，C-CAR031的耐受性良好，并显示出良好的抗肿瘤活性。总之，C-CAR031 在肝细胞癌中的初步研究结果，增强了 CAR-T 细胞疗法用于治疗实体瘤的信心。令人激动的是，参与试验的患者中缓解最长的患者已经超过20周。我们有理由相信，该项研究将来会带来更多激动人心的消息。
