转自：一度医药
4月20日，科济药业宣布，其在研靶点Claudin18.2 的CAR-T 候选产品 CT041已获得国家药品监督管理局的IND批准，用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗（受理号：CXSL2300059）。
首创药（First-in-class）——CT041
CT041是一种潜在全球同类首创、靶向Claudin18.2 蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。目前有3个正在进行的临床试验，2个由中国研究者发起的针对胃癌/胰腺癌的Ⅰb和Ⅱ期临床研究，另一个由中国和加拿大在北美发起的针对晚期胃癌/胰腺癌的Ⅰb期临床试验。CT041正在进行的临床试验中表现出前景光明的治疗效果及良好的安全性。
图片来源：Carsgen官网
临床前：CT041极佳的抗肿瘤活性
Claudin18.2是一种为胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌潜在的治疗靶点，基于此理论，在临床前研究中，CT041在小鼠肿瘤模型中表现出极佳的抗肿瘤活性。
临床前研究：DOI: 10.1093/jnci/djy134
该研究采用杂交瘤和人源化技术开发了Claudin18.2特异性的人源化抗体。通过慢病毒载体转导，制备了Claudin18.2特异性的CAR-T细胞。通过细胞毒性和ELISA实验检查CAR-T细胞对胃癌细胞系的体外抗肿瘤活性和细胞因子产生，在携带胃癌细胞系和患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型的小鼠中评估CAR T细胞的体内抗肿瘤活性（每组n≥6只小鼠）。所有统计检验均为双侧检验。
该研究结果显示，CT041可以有效抑制肿瘤生长，并且在Claudin18.2阳性胃癌肿瘤异种移植物(PDX)小鼠模型中观察到部分或全部的肿瘤消除（P＜0.001），并且，小鼠中没有观察到对正常器官包括胃组织的明显有害作用。
Ⅰ期临床：CT041是晚期胃癌新希望
2022年5月9号，科济药业在Nature Medicine杂志发布研究论文：“Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results”，这是一项正在进行的、开放标签、单臂、1期临床试验，该研究进一步证实CT041在Claudin18.2阳性的晚期胃癌患者中具有很高的疗效及良好的安全性。
Ⅰ期临床研究：doi: 10.1038/s41591-022-01800-8
该研究共纳入37名先前治疗过的Claudin18.2阳性消化系统癌症患者，使用三种CT041剂量进行治疗：2.5×108（N=3+3），3.75 ×108（N=3+3），5.0 × 108（N=3）和3.75 ×108（N=22），研究主要目的是评估CT041输注后的安全性，次要目的是评估CT041的疗效。
研究结果：
►CT041表现出良好的耐受性和安全性：94.6%的患者出现1级和2级细胞因子释放综合征（CRS），但是未出现3级及以上CRS或神经毒性、治疗相关死亡、剂量限制性毒性；
►对消化系统癌症患者具有良好的疗效：37例接受CT041治疗的患者，31例患者的肿瘤出现缩小。客观缓解率（ORR）达到48.6%，疾病控制率（DCR）高达73%；
► 对胃癌患者疗效更显著：对于18例二线及以后的胃癌患者，CT041治疗的ORR为57.1%，DCK为75%，6个月总生存率为81.2%；
CT041输注后的客观反应及反应持续时间（来源：文献）
该研究其他数据还表明，CT041对Claudin18.2高表达、中表达、低表达均有效，对于PD-(L)1抗体耐药患者仍有50%响应率，表明CT041应用范围很广，其中对晚期胃癌患者疗效最为显著，除了胃癌之外，还需要进一步的研究来充分了解对其他胃肠道肿瘤类型的疗效和特征。
CT041已荣获4项资格认证：
► 获美国FDA“孤儿药”资格：2020年10月，CT041获美国FDA授予“孤儿药”资格，用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌，根据《孤儿药物法案》，CT041产品将有资格享受一些优惠政策，包括FDA对临床研究的支持、特殊费用的减免，以及FDA批准上市后在美国的七年市场独占权；
► 获EMA“孤儿药产品”资格：2021年，CT041获欧洲药品管理局（EMA）授予“孤儿药产品”资格，用于治疗晚期胃癌，同样也将获得EMA提供的优惠政策，包括对临床研究的支持、特殊费用的减免，以及上市十年的市场独占权；
► 获EMA“优先药物”资格：2021年11月，CT041获EMA授予“优先药物”（PRIME）资格，用于治疗晚期胃癌，CT041是全球首个入选PRIME计划的实体瘤CAR-T产品，入选PRIME有助于缩短药物申请的审评时间，使药物更早为患者可及；
► 获FDA“再生医学先进疗法”资格：2022年1月，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）资格，用于治疗Claudin18.2（CLDN18.2）阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ），据公开可查的资料显示，CT041是也是全球首个获RMAT资格的实体瘤CAR-T产品，入选RMAT也就意味着，CT041可同时享受FDA的“突破性疗法”和“快速通道”等多项支持政策，包括与FDA更密切地沟通，亦可获得加速审批的资格；
科济药业CAR-T管线梳理
科济药业自成立8年来，已自主研发了11款CAR-T差异化候选产品，涉及BCMA、Claudin18.2、GPC3等多个热门靶点，适应症涵盖血液肿瘤和实体肿瘤。其中CT053的研发更是领先于CT041。
CT053是一种升级的、用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的全人抗自体BCMA CAR-T细胞候选产品。其融合了科济药业设计的升级版CAR结构，具有较低免疫原性和较高稳定性的全人抗BCMA特异性单链抗体，在没有肿瘤相关靶点的情况下，可降低CAR细胞的自动激活。2022年10月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理CT053的新药上市申请，且该药物已荣获5个资格认定。
来源：Carsgen官网
参考资料：
1.Carsgen官网
2.DOI:10.1093/jnci/djy134
3.doi:10.1186/s12967-023-04080-z
作者：Trin
主编：小宝
