转自：注册圈
01
API共线
Q：（周微）：美国备案登记API是需要单独生产线吗？cGMP有这个规定吗？
A：（京-GMP-David）：没有，除了特殊品种，其他的没有禁止共线。
02
方法学确认/验证
Q：（海上明月）：采用国外药典（EP/USP等）方法申报国内，方法学是做验证还是确认啊？
A1：（北京研发y清娟）：即使上药典，个人认为研究时也要做完整的方法验证，验证后的方法转移时，转移方只做方法确认即可。
A2：采用国外药典（EP/USP等）方法申报国内，使用者必须评估这个方法在其实际的使用条件下的适用性，是否需要根据相关的专论、通则和质量体系进行验证，以及验证到什么程度。不是简单的决定做验证还是确认。
03
进口药品原辅包
Q：（睡不醒的小喵）：进口药品注册原辅包资质和国内一样吗？需要登记之类的吗？
A1：（carly）：原料药、辅料和包材按照56号文。
A2：进口药品注册原辅包资质和国内一样，需要登记或与制剂一并提交资料。
04
增加规格
Q：（anne-注册-山东）：增加规格的补充申请可以在审评过程中增加规格吗？
A：审评期间的参见《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》的通知（药审业〔2022〕597号）。
05
药品目录集
Q：（北京-入门注册 Maggie）：如果一个药物按照3类申报已经被批准，是不是可以从化学药品目录集里能找到他？如果找不到，那他是不是就不是参比制剂？
A1：（たとか蔓蔓妈）：目录集里面的品种只能视为通过了一致性评价，跟参比制剂不是一个概念。
A2：（广东-注册Chloe）：目录集有时候更新没那么快，里面有参比，也有过评的仿制药。
A3：（北京-注册-小郭）：国内参比制剂还是以国家局发布的正式稿为准。
06
稳定性
Q：（长春-研发注册-YXL）：下图中仅做30℃±2℃条件是什么意思呢，长期+加速或长期，是仅做长期的意思吗？
A：（江苏-化药注册-讨厌下雨天）：没有40℃条件的加速，但你有30℃条件的长期数据你也可以定不超过30℃保存，但这个的话你要老师给你批多久就得提供稳定性研究多久的数据。
07
延长有效期
Q：（广东-注册）：原料药想要报延长有效期，提交的稳定性数据需要按标准全检吗？还是可以只选择一些关键的项目进行检测？
A1：建议最后稳定性点全检，但也可结合申报方向需要选定项目。
A2：不用全检，需要根据产品特点和用途进行评估，选择关键质量属性和稳定性放置过程中可能会发生变化的质量指标进行检测，检测指标能反应产品的质量特性及稳定性，如原料的残留溶剂，一般情况下不会随着放置过程而增加，全检会检，稳定性不会考察。
08
工艺验证
Q：（广东-注册Chloe）：三批工艺验证批用同一批原料药，这是可以的吗？一般好像至少要2批，可以参考哪些法规文件呢？
A1：（京-GMP-David）：看验证批的用途，如果只是个工艺验证，不用必须多批次原料药。如果验证批同时作为稳定性的申报批次，那至少两批原料药。如果发现是稳定性批，有几率提要求。
A2：没有法规要求，基于风险评估，考察不同批次原料对应制剂的稳定性。
09
标准复核
Q：（安第斯山脉云层上空）：省所有复核意见要我们修改下标准，但是CDE的发补没有提到，也没有说根据省所复核意见修改。那我们还需要根据省所意见修改吗？
A1：（YiLu）：要的，把省所意见交给CDE，联系审评老师沟通一下。
A2：要和CDE沟通一下的，他们也可能不一定同意按照省所的意见修改。
10
滚动资料提交
Q：（南京-注册-刘小懒）：递交pre-IND滚动资料提交的界面怎么上传文件？
A1：（注册-cheng）：可以跟CDE老师电话再确认下补充资料的方式，如果滚动提交的话，麻烦后台操作才能提交。或者也可以让老师撤回会议申请，重新补充资料后提交。
A2：现在不太鼓励滚动提交pre-IND会议资料，建议一开始就弄好。或者开会的时候带着新增的资料。
11
对照品资料
Q：（张岩）：原料药申报资料3.2.S.5对照品中只体现API研究用的是否可以，还用体现起始物料和中间体研究用的对照品吗？
A：（七安）：以往只体现了API中订入质量标准的对照品信息。API研究用的对照品都可以放在此处，只研究未订标准的也可体现在此处，2种情况都见过。起始物料、中间体用对照品此处不用写。
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残留溶剂
Q：（王珍）：原料药合成过程中使用的一般物料（非起始物料）与溶剂如：乙醇、甲苯、环己烷和乙酸乙酯，这些物料的质量标准一般需要订哪些质控项目？另外，即使是同一物料用作反应溶剂与最后精制溶剂是不是标准也有差异？
A1：精制溶剂可以和反应溶剂同一标准，也可以不同，具体都要结合工艺和控制策略等来定。
Q：（王珍）：比如合成在反应过程中会使用氯仿，氯仿中含乙醇稳定剂会对反应有影响，乙醇列入控制项目，像氯仿中还会含有的二氯甲烷、四氯化碳和溴氯甲烷这些对反应没有影响还需要列入指标检验吗？
A2：（江西-原料药-Mr.Miao）：1. 一般物料质量标准通常含有：鉴别、含量、可能的杂质（有机或者无机）；2. 杂质里面你要评估下是否会引入基毒杂质，像你列举的例子中，乙醇需要控制，可能还需要额外精制下提高下纯度，在对比看看中间体中杂质情况。卤族元素与乙醇好像会产生基毒杂质。
A3：（消逝的风）：要看二氯甲烷等杂质在氯仿里面的限度，如果大于溶残限度，在API里面就要控了。不过从结构看，这些是基因毒性杂质，就要按照基因毒性杂质控制了。
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增加规格
Q：（注册-~）：小规格已通过一致性评价，现增加大规格，这样大规格会算视同通过一致性评价吗？申请表要额外体现一致性评价吗？
A1：（YiLu.）：
A2：如果大小规格符合豁免BE要求，只提供大规格药学研究资料，审评通过后可以视同一致性评价，如果不符合豁免BE要求，需要提交药学研究和BE研究资料，通过审评后也可以视同一致性评价。
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开展临床
Q：（七安）：豁免了II期临床，下来III期临床批件，那这个试验是不是也是按常规时间，3年内开展就行，还是会有其他时间要求？
A：（成都注册晁凌会）：还是按照临床批件3年时间来执行，不会因为豁免了II期，对临床批件的效期产生影响。
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治疗性疫苗
Q：（ysun）：治疗性疫苗GMP生产时，质粒作为原材料，是否也要GMP级别？
A：（苏州-注册-Linda）：国内预防性的法规里面说的蛮清楚，模板质粒的生产作为原液工艺的一部分，理解下来从种子库开始，就要GMP了。
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稳定性数据
Q：（豫小南）：生物制品上市注册申请是否至少要提供连续3批次6个月的稳定性数据了？不到6个月是否可以先提交，提交后滚动提交呢？
A1：（雪飞扬）：不足6个月，也可以递交NDA。在pre-NDA里提出滚动递交计划，去补充相关的稳定性数据，但具体回复要看CDE老师那边怎么说。
A2：新药的话没有强制要求，工艺有代表性的临床批3批满足12个月稳定性数据的话，验证批可以少于12个月。
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产线新增品种
Q：（小格）：已上市生物制品的生产线要增加一个品种，这种情况需要报重大变更吗（产线新增品种，新药申报）？
A1：（上海-注册-贰雯）：属于许可证变更事项。
A2：（广西-RA-毛毛豆）：申报新药的申请递交之前，就要先办生产许可证的扩证申请，A证。第一次扩证，省局会注明是“仅供注册申报使用”，要等你这个新产品批下来了，通过上市前GMP符合性检查后，再到省局换发新证，把这句话去掉，就代表可以实质生产了。
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IND申报
Q：（Ther）：上市时候的运输稳定性需要实际运输来做吗，还是实验室模拟进行就可以了？
A1：（宁波-注册-小月）：加速条件和长期条件就可以模拟上市后的储存和运输，不需要再做额外模拟了。
A2：这个要看具体品种，生物药的话建议实际运输来考察。
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进口分包装
Q：国外裸片进来进行分包装，需要研究哪些呢？稳定性需要多久才能备案？或者说也还是要先备案大包装呢？
A1：（江小白）：分包装一般只针对已经进口的制剂。如果没有进口。没法直接分包装。如果已经进口，先备案申请大包装，批准后再备案分包装。大包装需要提供一定的稳定性。分包装需要提供分包装工艺。大包装的稳定性，主要还是考虑进口过程中的是否会引起质量下降。同时，裸片需要关注外观是否有破损，裂片等现象。
A2：分包装后也要适当进行稳定性考察。
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包材送检
Q：（广州-注册-leeann）：若提交包材备案，跟制剂关联审评后，可能会存在抽检送省所的情况吗？
A：（广州-注册-zlw）：法规明确基于风险延伸检查，可能会被要求注册检验的。上一年有个包材备案，和我司制剂关联审评，就被CDE要求发补联系中检院进行三批样品检验，不过不用标准复核。近两年越来越多包材和辅料开始被发补注册检验。
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BE备案
Q：（山东-RA）：BE备案时CDE要上传的临床试验方案和统计方案需要上传签字盖章版本吗？有没有硬性规定？
A1：（杭州-注册-Y）：要负责人签字，没有要求盖章。
A2：没有硬性规定，需要上传最终定稿签字版本临床试验方案和统计方案。
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参比制剂
Q：（江苏，注册申报，小杨）：参比制剂可以购买原研进口分包装的吗？
A：（江苏-注册Lina）：这个要看参比制剂公示目录里的来源吧，如果国内已上市的进口原研已经列入目录，我觉得应该是可以的。
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前置检验
Q：（江苏-注册-噜噜）：省所的注册检验报告，CDE审评老师那边能看到吗？前置注册检验的纸质报告，还需要再邮寄给CDE老师吗？要邮寄的话是邮寄原件还是刻盘呀？
A1：省所的注册检验报告，CDE审评老师那边能看到。前置的省所将报告给申请人，申请人收到报告后直接邮寄原件给CDE，建议在发补前寄给CDE。
A2：（注册圈-苏州-江小白）：前置的，省局不发CDE，需要申请人寄给CDE。
24
药械组合界定
Q：（木木木）：一产品想要申请药械组合分类界定，应该在IND前申请还是在上市前申请？
A：（注册圈）：建议在关键临床阶段，以免包材随着临床推进更换。
药械组合分类界定是指针对药品和医疗器械组合产品的分类界定。一般来说，如果想要申请的产品既具有药品的成分，又具有医疗器械的功能，则需要进行药械组合分类界定。因此，如果拟申请的产品需要进行药械组合分类界定，应该在申请IND（临床试验申请）前申请。这样可以确保拟申请产品在临床试验前获得相应的分类界定，从而避免可能出现的法律风险和审批延误。
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FDA辅料要求
Q：（乔+注册+深圳）：申报FDA，外用药品，辅料厂家没有DMF；我们想要厂家提供资料一起申报，但是他们还反馈一个问题，生产环境非药品cGMP环境，这样能满足要求吗？
A：（注册圈）：有一定的风险，除非提供支持性材料向FDA证明所选择的辅料在制造、加工、包装或保存控制符合cGMP。
26
影响因素
Q：（RA-Chloe）：口服固体制剂影响因素试验是否除去内包装做是怎么决定的呢，中国药典说“根据试验目的和产品特性考虑”，有什么其他指导原则参考吗？
A：（注册圈）：就是根据拟申报产品的特性和试验目的设计试验方案，例如产品极易吸湿，考察裸包装样品已经没有意义，就可以选择带包装产品高湿条件下的稳定性，用于选择阻湿性强的包装；再例如产品对光敏感，需要使用遮光性内包装，则需要考察裸包装和带包装两个条件下光照试验，以考察所选遮光性内包材能否满足产品需要遮光的要求。
27
临床可比性研究
Q：（武汉-注册-叮叮）：如项目经过评估需要开展临床可比性研究，请问，1.临床试验是否需要获批后才能开展？如是，是按照IND申请，还是补充申请形式递交？2.如无需，是不是只用获得伦理同意在临床试验登记平台使用原注册号登记即可？
A：（注册圈）：临床试验需要获批后才能开展，按照IND申请。临床试验登记只能是受理号登记和备案号登记，没有注册号登记的说法。
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注册检验
Q：（静心等花开-注册-山东）：上市后变更，多剂量装增加单剂量装同时变更包材申报补充申请，质量标准与变更前相比，增加了单剂量装的含量均匀度指标，这种情况下，进行注册检验，是针对全部指标进行检验和复核，还是针对有变动的指标进行检验和复核？
A：（注册圈）：注册检验是全检，标准复核是针对变动的指标进行复核。
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罕见病
Q：（七安）：最近CDE发布的《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范(试行)》，提到罕见病创新药按照一类沟通交流会议。这里提到的罕见病创新药定义，治疗发病率/患病率极低的罕见病的一类创新药。所以这里提到的“罕见病”也可以是不包括在“第一批罕见病目录”的药品吗？
A：（注册圈）：应该可以不是“第一批罕见病目录”的药品”，前提是符合“本工作规范中的用于治疗罕见病的创新药是指，治疗发病率/患病率极低的罕见疾病的 1 类创新药，包括化学药品、预防用生物制品、治疗用生物制品和中药。”
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生物制品IND
Q：（RA-白白）：生物制品新药打算报IND，毒理批因生产不够，打算将原液前产品合并制成制剂，请问这样是符合要求的吗？
A：（注册圈）：不是很合适，建议综合评估后进行。
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孤儿药
Q：（和娣-杭州-ADC）：国内外孤儿药，专利和市场独享权怎么算的？比如2011年的专利，2031年到期，如果是2030年上市，或2032年上市，专利权和独占权分别是到什么时候呢？
A：（注册圈）：不同国家不同，国内《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》（2022.5.9国家局发布）：对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过7年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市。药品上市许可持有人不履行供应保障承诺的，终止市场独占期。
美国在《孤儿药法》中规定，一般情况下，罕见病新药可以享有最长7年的市场独占期，日本、欧盟的法条中罕见病医药产品上市后可以获得最长达10年的市场独占期。
孤儿药独占权在药物批准后开始，可能会延长到专利到期后。
