转自：医药观澜
▎医药观澜/报道
4月10日，同源康医药宣布，其自主研发的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TY-4028获得美国FDA批准开展临床试验。据悉，TY-4028是一款新一代口服、高效、高选择性的TKI，拟开发用于治疗携带EGFR/HER2 20号外显子插入突变（exon 20ins）的非小细胞肺癌患者。同源康医药也正在向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交TY-4028的临床试验申请。
研究表明，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR 20号外显子插入突变约占EGFR突变的4%-12%。最常见的类型是V769_D770insASV、D770_N771insSVD以及N771_H773dupNPH。然而，与其他常见的EGFR突变（如19del、L858R突变）相比，由于TKI结合口袋缩小，现有的第1-3代EGFR-TKIs对EGFR 20号外显子插入的治疗效果有限，半抑制浓度（IC50）高达0.1-10mol/L，比常见的耐药基因T790M高几十甚至几百倍，只有A763Y764insFQEA突变高度敏感，但仅占所有EGFR 20号外显子插入的6%，占所有EGFR突变的1%。因此，目前迫切需要针对EGFR 20号外显子插入的有效靶向药物。
ErbB受体酪氨酸激酶（RTK）家族有四个成员：EGFR、ErbB2（HER 2）、ErbB3和ErbB4。HER2可与家族内其他成员结合，启动信号传导，并激活细胞质激酶域，使受体尾部的酪氨酸区域磷酸化。HER2信号的失调与HER2扩增、过表达或突变有关，是各种肿瘤中常见的致癌驱动因素。在NSCLC中，HER2蛋白过表达和基因扩增分别占6%-35%和10%-20%。虽然HER2突变只占2%-4%的病例，但它们可能与肺癌有更多的关联。研究发现，HER2突变通常不与其他驱动基因变异（如EGFR/ALK）共存，在EGFR/ALK/ROS1阴性的NSCLC中突变率高达6.7%。有HER2突变的患者与有EGFR突变的患者有相似的特征，而且在女性、非吸烟者和腺癌患者中更常见。
TY-4028正是同源康医药自主研发的一款口服的高效、高选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，拟开发用于治疗携带表皮生长因子受体/人表皮生长因子受体2（EGFR/HER2）20号外显子插入突变（exon 20ins）的NSCLC患者。
临床前数据显示，TY-4028对EGFR敏感突变如EGFR 19号外显子缺失（19del）、21号外显子L858R突变和20号外显子插入有很强的抑制作用。该候选药可通过抑制跨膜受体蛋白及其下游信号分子的磷酸化来调节肿瘤细胞的增殖和凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的效果。TY-4028对野生型EGFR（WT-EGFR）的抑制作用较弱，从而避免了与WT-EGFR相关的毒性反应。TY-4028在多个具有20号外显子插入突变的肺癌模型中表现出明显的抗肿瘤作用，同时具有较高的耐受性和安全性，为后期临床研究的探索提供了有力的依据。
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