转自：百诚医药
急性白血病（AL）是起源于造血干细胞的恶性克隆疾病，主要分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML），由骨髓发育中的细胞 DNA 发生错误或损伤引起的血细胞不能正常运作。
携带赖氨酸甲基转移酶 2A (KMT2A) 基因重排的急性白血病的预后很差，5 年总生存率低于 25%。80% 的婴儿急性淋巴细胞白血病和 5-15% 的儿童和成人急性白血病患者都会发生 KMT2A 重排 (KMT2A r)，30% 的成人 AML 患者中，最常见核磷蛋白 1 基因 (NPM1) 突变，menin 与 KMT2A 的相互作用是由 KMT2A 重排或 NPM1 突变引起的急性白血病依赖性。目前没有专门批准用于具有 KMT2A r 或突变的 NPM1 的急性白血病的靶向疗法。美国 MD Anderson 癌症中心 Issa 等向我们描述了在复发或难治性急性白血病患者中，抑制 menin 的首次人体 I 期临床试验的结果。
在这项首次人体临床试验中，研究人员评估了复发性或难治性急性白血病患者的安全性、最大耐受剂量 (MTD)、推荐的 2 期剂量 (RP2D) 以及药代动力学和药效学特征，并介绍了 revumenib 在治疗中的临床活性 KMT2A r 或 NPM1 突变患者。
临床前研究表明，在 KMT2Ar-r 或 NPM1 突变的白血病模型中， menin 受到抑制会下调同源框 (HOX) 基因及其 DNA 结合辅因子MEIS1 转录，逆转白血病的发生。
Revumenib，以前称为 SNDX-5613，是一种有效的口服选择性 menin-KMT2A 相互作用抑制剂。用 revumenib 治疗可消除这些模型中的异常 HOX 基因表达和显著的抗白血病活性。
试验详情
这项首次人体临床试验招募了 68 名患者，其中60 名患者为成人，8 名患者为儿童或青少年。复发或难治性 AML 患者 56 例（82%），ALL 患者 11 例（16%），混合表型急性白血病患者 1 例（2%）。46 名患者 (68%)患者存在 KMT2A 重排，14 名 (21%)的患者存在 NPM1 突变，8 名 (12%) 既没有 KMT2A r 也没有 NPM1 突变。
在安全性方面，共有 67 名接受治疗的患者 (99%) 在使用 revumenib 治疗期间发生了不良事件，最常见的不良事件 (TEAE) 有 QT 间期延长、恶心、呕吐和发热性中性粒细胞减少症等。
在药效学方面，使用骨髓细胞的 RNA-seq 处理后的转录变化来评估（图1）。与已建立的作用机制一致，revumenib 抑制 menin 后，导致关键的致白血病靶基因 MEIS1、同源框 A9 (HOXA9)、前 B 细胞白血病转录因子 3 (PBX3) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6) 的下调，与分化相关的基因表达增加，例如整合素 α M (CD11b) 和CD14，FLT3的转录也受到抑制。
图1：在患有 KMT2A r 或突变的 NPM1 的复发性或难治性急性白血病患者中使用 menin 抑制剂 revumenib 治疗后的转录变化。
在 60 名患者的微小残留病灶 (MRD) 检测中，KMT2A 重排患者群中，共有 59% 的患者对治疗有响应，其中 CR/CRh 占 33%；NPM1 突变患者群中，共有 36% 的患者对治疗有响应，其中 CR/CRh 占 21%（表1）。
表1：对治疗的反应。*响应由调查人员评估；响应和 MRD 阴性率显示为 n (%)。
结论
在患有 KMT2A r 或 NPM1 突变的高度难治性急性白血病的儿童和成人中，使用 revumenib 单药治疗具备显著的抗白血病活性。
百诚医药项目经验: 肿瘤类
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