转自：药时空
美国时间3月29日，默沙东（MSD）宣布，抗PD-1单抗帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名为Keytruda）获美国FDA完全批准，用于经FDA批准的检测方法确定的不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后出现进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。
默沙东希望通过他们的创新药物、疫苗以及动物保健产品，改变全世界人们的生活。致力成为最顶尖的研究密集型生物制药公司并专注于提供领先的创新和解决方案，以满足当今和未来的需求。
默沙东全球临床开发副总裁Scot Ebbinghaus博士表示，Keytruda今日的获批建立在2017年该药获加速批准成为首款针对“不限癌种”适应症的免疫疗法基础上。本次获批支持Keytruda成为基于泛肿瘤预测生物标志物的有效免疫治疗选择。这一里程碑式进展反映了默沙东长期以来致力于生物标志物研究和患者个性化治疗策略的承诺。
公开资料显示，MSI-H与dMMR是两种常见的遗传异常，含有这两种变异的肿瘤，细胞内的DNA修复机制往往会受到影响，不能正常发挥作用。带有这些异常的肿瘤分布非常广泛，可出现在结直肠、子宫内膜、胃肠道、乳腺、前列腺、膀胱、甲状腺等多个部位。因此，通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症，对于临床治疗有着一定指导意义。
早在2022年10月10日，默沙东（MSD）宣布PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）的新适应症上市申请已获得中国国家药监局（NMPA）批准。根据默沙东新闻稿，该药本次获批单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者的治疗，这也是帕博利珠单抗在中国获批的第9项适应症。
Keytruda是默沙东开发的PD-1抑制剂，PD-1抑制剂是肿瘤免疫疗法的一种。所谓免疫治疗，是指通过调节人体自身的免疫细胞来治疗肿瘤的治疗方法。免疫治疗种类繁多，已经成为继手术，放疗和化疗之后的第四种主流肿瘤治疗方法。目前疗效最明确，应用最广的就是PD-1抑制剂。
PD-1本身是阻止免疫细胞活化的重要蛋白，癌细胞经常利用这个机制来逃脱免疫细胞对自己的杀伤。K药这类PD-1抑制剂，可能打破癌细胞的抑制，激活免疫细胞，从而达到控制癌细胞的效果。
Keytruda，是一类阻断被称为PD-1的细胞通路的第一个被批准的药物，是一种抗癌药，俗称“K药”，其作用为限制机体免疫系统攻击黑色素瘤细胞。
在173例临床试验有晚期黑色素瘤在以前治疗后疾病进展参加者中确定Keytruda的疗效。所有参加者用Keytruda治疗，或在推荐剂量2mg/kg或在较高剂量10mg/kg。在接受Keytruda在推荐剂量2mg/kg参加者的半数，约24%有他们的肿瘤皱缩。效应持续至少1.4至8.5个月和在大多数患者继续超过这个时间。在10mg/kg剂量相似百分率患者有他们的肿瘤皱缩。
在这个试验人群411例有晚期黑色素瘤参加者中确定Keytruda的安全性。Keytruda的最常见副作用是疲劳，咳嗽，恶心，皮肤瘙痒，皮疹，食欲减低，便秘，关节痛和腹泻。Keytruda还有对严重免疫介导的副作用潜能。在411例有晚期黑色素瘤参加者，严重免疫介导的副作用涉及了健康器官，包括肺，结肠，激素-生成腺体和肝脏，不常见发生。
不论是全球数据还是单看中国数据，K药在生存期和副作用方面都要优于化疗组。
全球数据：在全球PD-L1阳性（TPS≥1%）肺癌患者中，帕博利珠单抗和化疗的中位总生存期分别为16.7个月和12.1个月。
中国数据：在中国PD-L1阳性（TPS≥1%）肺癌患者中，帕博利珠单抗和化疗的中位总生存期（OS）分别为20.0个月和13.7个月，提高了近半年的生存期。
除了延长患者生存期以外，K药在副作用方面有绝对性优势，3级及以上副作用发生率为17%，而化疗为68%！
据默沙东新闻稿介绍，Keytruda本次获得FDA从加速批准转为完全批准，是基于KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和KEYNOTE-051这三项2期多中心临床试验的结果，3项试验共纳入504名成人和儿童患者的数据，涵盖超过30种癌症。其中，KEYNOTE-164研究纳入了124例晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者，这些患者在氟嘧啶和奥沙利铂/伊立替康联合或不联合抗VEGF/EGFR单抗治疗后进展；KEYNOTE-158研究纳入373例既往治疗后疾病进展的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者；KEYNOTE-051研究纳入7名患有MSI-H/dMMR癌症的儿科患者。
在这三个试验的汇总分析中，Keytruda的总缓解率（ORR）为33.3%。其中，在中位随访时间为20.1个月时，完全缓解率为10.3%，部分缓解率为23.0%。在缓解患者（n=168）中，77%的患者应答持续时间为12个月或更长，39%的患者应答持续时间为36个月或更长；中位缓解持续时间（DOR）为63.2个月。
在MSI-H/dMMR结直肠癌患者（n=124）中，Keytruda的ORR为34%，DOR范围为4.4~58.5+个月；在其他MSI-H/dMMR非结直肠实体肿瘤患者（n=380，涵盖超30个瘤种）中，Keytruda的总体ORR为33%，反应持续时间为1.9~63.9+个月。
早在2021年，帕博利珠单抗的全球销售额达到了172亿美元，位列Fierce Pharma发布的2021年全球销售额排名Top4，可见患者对该药的需求之大。这一批准加强了Keytruda在MSI-H/dMMR实体瘤中的重要作用。同时这些临床数据还强调了生物标志物测试的必要性，从而确定可能有资格接受治疗的患者。
