转自：药渡
近日，默沙东宣布旗下在研产品PCSK9抑制剂MK-0616在2期临床研究中可显著降低高胆固醇血症的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），或有望成为全球首款口服PCSK9抑制剂。
PCSK9靶向药在降脂药市场上的崭露头角使得国内创新药企纷纷开展起该类型药物的研发工作，随着创新在研产品的不断涌现，国产PCSK9抑制剂离商业爆发还有多远？在本文中，作者将从PCSK9靶向药的市场前景、销售格局角度以及国内研发角度，为正在思考布局PCSK9抑制剂的企业或投资者提供思路。
MK-0616的2期临床研究
中国血脂异常患病率高达40%
PCSK9，市场空间广阔
根据《中国心血管健康与疾病报告2021》数据显示，在中国高血压调查中，中国≥35岁居民血脂异常总体患病率达34.7%；中国脑卒中筛查与预防项目调查结果显示,中国≥40岁居民年龄与性别标准化的血脂异常总体患病率达43%。心血管疾病是全世界范围内引起死亡的重要原因之一，而降脂治疗则是减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病及死亡危险的基石。
中国居民血脂异常患病率情况
PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9）是一种新型的重磅降血脂靶点，它是一种主要由肝脏合成分泌的前蛋白转化酶，其基因位于人类1号染色体短臂上，于2003年被证实与人体内胆固醇含量密切相关。PCSK9主要通过结合低密度脂蛋白受体（LDL-R），促进其降解，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除率。
PCSK9抑制剂作用机制
目前，以PCSK9为靶点的降脂药物主要作用于两个层面，即抑制PCSK9蛋白和LDL受体作用（如单克隆抗体）和抑制PCSK9蛋白合成（如小核酸药物）。
PCSK9开发策略
商业价值逐渐体现
$十亿级别产品已诞生
截至目前，全球共有3款PCSK9抑制剂获批上市，分别是安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液和诺华的Inclisiran，2022年全球PCSK9抑制剂市场规模已达到18亿美元。
全球已上市产品市场表现（单位：亿美元）
其中，安进的依洛尤单抗注射液和赛诺菲的阿利西尤单抗注射液分别于2018年和2019年在中国获批上市，目前，依洛尤单抗和阿利西尤单抗已进入国家医保目录乙类品种。诺华的Inclisiran在中国也已进入临床研究阶段。
根据米内网数据显示，2021年重点省市公立医院终端PCSK9抑制剂用药市场达6463万元，2019年-2021年中国PCSK9市场规模CAGR高达229%。
公立医疗终端销售情况（单位：万元）
虽然，依洛尤单抗和阿利西尤单抗进入医保目录后，药品降价幅度超过70%，但以价换量作用下，两款进口PCSK9抑制剂在中国的市场表现依旧亮眼。有关数据显示，截至2022年Q2，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的中国市场规模合计达1.8亿元，市场前景可观。
医保前后价格对比（单位：元）
国产PCSK9步入收获期
多款产品已进入临床3期
国内创新药企业也看到了PCSK9靶向药的商业价值，纷纷提前布局。根据作者整理，国内已有十多家制药企业针对PCSK9靶点开展相应药物研发，谁将有望成为非他汀类调血脂药新宠？其中，信达生物的托莱西单抗临床进展最快，该疗法的上市申请已获NMPA受理，有望成为首个上市的国产PCSK9单抗疗法。此外，昂戈瑞西单抗（君实生物）、SHR-1209（恒瑞医药）、Ebronucimab（康方生物）处于3期临床阶段。国内研发的分子类型基本为单抗，仅有少数小分子疗法及一款核酸疗法。
国内在研PCSK9药物在研情况（列举）
托莱西单抗
托莱西单抗是信达生物自主研发的一种用于治疗非家族性高胆固醇血症（nFH）及杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的抗PCSK9重组全人源单克隆抗体，能特异性结合PCSK9分子，通过减少PCSK9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加LDLR水平，继而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。
根据3期临床数据显示，托莱西单抗疗效优异，与安慰剂相比，托莱西单抗可降低LDL-C水平约56%-65%。
托莱西单抗3期临床试验数据
此外，与其他进口PCSK9抑制剂药物相比，托莱西单抗具有长效潜力，潜在给药间隔可达4周甚至6周，而安进的依洛尤单抗注射液和赛诺菲的阿利西尤单抗注射液最多给药间隔时间仅为4周。
托莱西单抗具有长效潜力
昂戈瑞西单抗
昂戈瑞西单抗是君实生物自主研发的重组人源化抗PCSK9单抗，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。在已经完成的1期和2期临床研究中，昂戈瑞西单抗表现出良好的安全性和耐受性，降脂疗效显著，可使血清LDL-C较基线降低55-70%。
昂戈瑞西单抗治疗效果
目前，针对更广泛的患者人群（包括非家族性及杂合子型家族性高胆固醇血症）的临床3期研究进行中。
SHR-1209
恒瑞医药的SHR-1209是人源化抗PCSK9单克隆抗体，主要针对高胆固醇血症进行治疗。目前，SHR-1209正在进行三项用于高胆固醇血症和高血脂的3期临床研究，旨在研究在经过12周、16周、24周的治疗后，血清LDL-C水平相对基线的变化情况。
伊努西单抗
伊努西单抗是康方生物与东瑞制药合资的康融东方研发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症。2期临床研究数据显示，伊努西可显著降低血清LDL-C较基线水平，第12周时，450mg Q4W和150mg Q2W两种给药频次下，平均降低分别为65.48%和63.69%。
除此之外，国内包括天广实、信立泰、天士力、瑞博生物、嘉越医药均有PCSK9抑制剂研发，进度稍慢。
根据米内网数据显示，2021年中国公立医院终端降脂药物市场规模达25亿元，毋庸置疑，PCSK9抑制剂拥有广阔的市场前景，但与此同时，市场参与者也将面临更激烈的竞争态势。此外，降价风险也不可忽视，例如同为降脂药的他汀类药物进入集采后大幅降价；依洛尤单抗和阿利西尤单抗纳入医保目录后降价幅度超过70%。因此，PCSK9抑制剂市场充满机遇和挑战。对于正在研发或打算布局PCSK9抑制剂疗法的企业而言，尽早开展广泛且创新的商业策略规划，或许是在PCSK9抑制剂市场战役中取得成功的关键。
参考资料
1. 公司官网，公司年报
2. 《中国心血管健康与疾病报告2021年》要点解读，《中国心血管杂志》2022年第4期
3. 药物临床信息
4.信达生物2022年中期业绩-管线概览
5. 《260亿降血脂药市场下跌，挺进医保的靶向PCSK9抗体发力了》，米内网，2022年6月
6. 《国产PCSK9抑制剂：披荆斩棘后，还需乘风破浪》，猎药人俱乐部，2023年2月
7. 君实生物2022年中报业绩说明
8. 《AHA数据！康方生物PCSK9单抗（AK102）II期临床研究成果首次发表》，康方医学微信公众号
