转自：研发客
2022年制药业务收入全球排名前10跨国药企合计砍掉的管线超过50项，遇冷的靶点主要集中在肿瘤免疫领域。
各大跨国药企2022年报近日已基本披露，结合去年的裁员潮和不断传出的分拆业务的消息，可以肯定的是：几乎所有公司都在精简管线项目。
研发客统计了2022年制药业务收入全球排名前10跨国药企近一年削减管线和终止研发合作的情况，合计砍掉的管线超过50项，遇冷的靶点包括IL-12、TIGIT、αvβ6、PCSK9等，主要集中在肿瘤免疫领域。整体来看，多数项目处于临床早期研究阶段，但也不乏来自罗氏、艾伯维、强生、赛诺菲终止的几个Ⅲ期项目，其中罗氏和赛诺菲由于终止了几项重要的Ⅲ期项目而损失颇大。
收缩管线的同时，这些公司在对外合作上还出现了一波“退货潮”。
GSK宣布退出细胞治疗2.0联盟，结束了与其合作的实体瘤细胞免疫疗法项目，航向转到了小核酸药物；强生和默沙东在多家跨国药企鏖战的非酒精性脂肪肝（NASH）领域心生退意；阿斯利康终止与三生制药合作推广胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂百泌达（Byetta，艾塞那肽）和百达扬（Bydureon，艾塞那肽微球）。这些领域竞争的激烈程度可见一斑。
虽说优化管线的行为对于大药企来说是常规操作，原因往往不尽相同，有的是因为安全性或疗效不佳被动放弃，有的是对项目前景评估后主动进行了优先级排序，但多家企业在业绩会上都提到了愈加严苛的宏观经济压力，密集的集体性行动背后与美国通胀削减法案（IRA）造成的定价压力有关，该法案于今年1月开始实施。
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根据德勤最新报告，去年全球研发支出排名前20的跨国药企公司研发效率又回落到了疫情之前持续下降的趋势，并刷新了十年来的最低纪录，为1.2%。为了提高投资回报率，跨国药企正在从不具优势的领域抽身，进而可以聚焦在优势领域发力。
肿瘤免疫降温
去年11月，BMS首席执行官Giovanni Caforio在接受英国《金融时报》采访时曾表示：“受IRA影响，公司正在考虑停止开发一些项目，预计肿瘤项目受到的影响最大。”
这一说法后来得到了印证。过去一年间，10家跨国药企都在削减肿瘤免疫相关资产。BMS下手最狠，共削减了6项，其中不乏TIGIT、IL-12、STING、CTLA-4等明星靶点。强生则取消了两个前列腺癌候选双抗药物JNJ-6358和JNJ-8902开发的优先级。
作为免疫性疾病和肿瘤治疗的靶点宠儿，IL-12在开年受到的打击最大，先后被德国默克、阿斯利康、BMS舍弃。BMS甚至为此付出了6.5亿美金的代价。
IL-12被放弃的主要原因是临床试验中IL-12的表现并未如预期那样优秀。虽然这并不意味着IL-12将毫无前景，但无疑为IL-12产品的后续开发蒙上阴云。
在肿瘤免疫领域，实体瘤细胞疗法的开发难度和竞争激烈程度自不必多说。此前GSK宣布在细胞疗法上紧急掉头，引发业界广泛的关注。在2022年的第四季度，GSK先后与三家细胞治疗公司解除关于TCR疗法的项目合作。
关于放弃的具体原因，GSK的研发负责人John Lepore在今年2月接受Fierce Biotech的采访中表示：“虽然针对CD19和CD20等靶点的细胞治疗产品在血液瘤中取得了重大突破，但这一赛道已过分拥挤，而拓展到实体瘤的前景比我们原先的设想更具挑战，此次战略调整是基于开发成本和风险的综合考量。”
GSK此次放弃细胞疗法，转而押注小核酸药物，是因为其相信公司在人类遗传学、功能基因组学以及人工智能领域的大量积累与投入的基础上，可以通过小核酸药物更顺利地获得市场成功。
GSK还选择了两个拥有强劲实力的合作伙伴Wave Life Sciences和Ionis。其中，Ionis是小核酸药物先驱公司，拥有数款小干扰RNA(siRNA)或反义寡核苷酸（ASO）药物上市。目前，GSK与Ionis合作开发ASO药物贝匹罗韦森（bepirovirsen）正在进行两项Ⅲ期临床试验，有望实现对乙肝的功能性治愈。
同一时期，诺华放弃了与Intellia合作开发的基于CRISPR/Cas9基因组编辑的造血干细胞（HSCs）疗法OTQ923/HIX763，该疗法用于治疗镰状细胞病（SCD）。
诺华未公开放弃的具体原因，可能的原因是该项目与诺华的另一项合作有重叠。去年6月，诺华选择与基因编辑公司Precision BioSciences合作，依据协议，Precision BioSciences将开发一款用于SCD和β地中海贫血症的ARCUS 核酸酶产品，诺华将负责该产品所有后续研究到商业化的工作。诺华在评估后可能认为后者在SCD上更具潜力。
挣扎的NASH
NASH是少数没有任何标准疗法的常见病之一。虽有一众跨国药企前赴后继，但目前仍未有产品获批上市。根据西南证券的研究报告，Ⅱ期以上的NASH新药管线约有三分之一遭遇了失败。
今年2月，强生和默沙东先后终止了与合作伙伴Arrowhead和NGM Bio关于NASH产品的合作。不过，这可能不足以让NASH降温。
首先，虽然前有礼来、辉瑞、诺华等跨国药企在NASH领域接连折戟，但这些大型药企仍在坚持。如辉瑞选择对已有两款NASH药物进入临床Ⅱ期的Akero治疗公司进行股权投资，阿斯利康从Ionis引入ASO疗法AZD2693，并合作开发另一款NASH新药ION455。经历挫折的吉利德和诺华现存NASH管线数量依然可观，分别是18个和9个。
其次，强生和默沙东并非这一领域的主要玩家，而且公开资料显示强生与Arrowhead终止合作并非由于临床研究结果不理想。
Arrowhead的药物发现和转化医学主管James Hamilton曾在一次投资者会上表示，公司对强生退还的ARO-PNPLA3（JNJ-75220795）依然很有信心，后续将独立开发该产品。
NGM Bio在2022年财报中曾提到，默沙东终止合作的决定是基于一项Ⅱb期研究中第24周肝脏脂肪减少的中期分析，与产品的安全性无关。
其实对于正在经历内部动荡的强生，放弃在NASH领域试水只是公司业务调整的一项正常决定。
强生的内部整改已持续一年有余，去年年初，Joaquin Duato在接任CEO后即表示将对公司进行改革，削减包括乙肝、丁肝在内的传染病项目和一些边缘项目，合并传染病和疫苗部门，未来计划将重点放在流感、COVID-19、RSV和HRV（心率变异性）的暴露前预防上。此外，今年2月13日，赛诺菲全球研发负责人John Reed宣布出任强生的研发主管一职。John Reed在业务重组、管线调整上丰富的经验也会为强生的改革添了一把柴。
全体员工会议上，强生传染病部门负责人James Merson展示强生传染病管线的调整。
图片来源|Fierce Pharma
阿斯利康：重心转移
除BMS外，削减管线力度较大的还有阿斯利康。尤其值得关注的是，阿斯利康的胰高血糖素受体(GCGR)和GLP-1双重激动剂可妥度肽(cotadutide)对糖尿病的研究已被剔除出管线。这或许意味着，在糖尿病这个激烈的战场，阿斯利康已萌生退意。
2023年2月28日，三生制药宣布终止与阿斯利康签订的独家许可协议，放弃了百泌达和百达扬在中国区的商业化工作。百泌达作为全球第一款被批准上市的GLP-1降糖药，其退场速度似乎比阿斯利康和三生之前的预计还要快了许多，后推出的微球长效制剂百达扬也没能挽回颓势。
阿斯利康和三生这项在2016年签订的长达20年期限的合作匆匆收场，三生给出的原因是由于艾塞那肽许可产品对该公司的财务贡献微乎其微。
近年，为了提高患者依从性，GLP-1不断迭代，礼来和诺德诺德争相推出更长效、依从性更好的GLP-1药物来争夺市场。阿斯利康和三生合作的终止表明百泌达和百达扬在GLP-1异常激烈的市场竞争中几乎已宣告出局。
随着百泌达和百达扬的退场，阿斯利康还曾积极跟进了GCGR和GLP-1受体双重激动剂可妥度肽的开发。可惜的是，在最新的管线披露中，可妥度肽针对2型糖尿病、肥胖症以及糖尿病肾病3个适应症的Ⅱ期临床管线已被削减。
根据此前披露的Ⅱ期临床数据来看，可妥度肽在降糖、减重方面的效果（除500ug减重效果外）与另一款GLP-1降糖老药诺和力（利拉鲁肽）相近，此外还需要每天给药，已很难在长效药迭出的GLP-1市场中突出重围。目前，阿斯利康仅保留可妥度肽针对NASH的一项Ⅱ期临床在推进。
在GLP-1上的失利也许对于阿斯利康来说并不算太大的颠簸。据悉，阿斯利康目前的研发重心在肿瘤和罕见病。
2022年，阿斯利康肿瘤营收全球排名第五，几个肿瘤产品销售额均出现正增长。当初选择和第一三共的合作开发ADC产品优赫得（Enhertu，德曲妥珠单抗），让阿斯利康在肿瘤治疗热门领域抢得先机。今年2月，阿斯利康斥资11亿美元引进乐普生物靶向Claudin18.2的ADC药物CMG901的全球独家权益，进一步补强了在ADC领域的布局。目前阿斯利康已手握HER2、Trop-2、Claudin18.2等最具潜力的ADC靶点产品。
根据2022年财报，阿斯利康的罕见病业务总收入70.53亿美元，占到公司总收入的16%，同比增长了4%。今年2月28号的国际罕见病日，阿斯利康在裁员浪潮中逆势而上，在加拿大成立了罕见病开发中心，由此还专门增加了500个新工作岗位。
剥离非核心业务
2022年，诺华的制药业务收入可能在一众跨国公司中受挫最严重（增幅-2%）。为逆转颓势，诺华正在积极调整开发策略。注重研发广度的诺华，曾在一次管理层的会议上表达过公司的目标不再是研发“最多”的产品，而是“最有价值”的产品。
“聚焦”策略下，诺华计划于2023年第三季度完成对Sandoz的剥离，将其分拆为独立交易的仿制药公司，公司正式转型为“纯创新药”选手。在此之前，诺华还曾于2019 年剥离眼部护理部门爱尔康。
2021年，Sandoz的全年销售额增长了96亿美元，同比下降2%，主要是由于美国市场下降了15%，在定价压力下造成了损失。虽然2022上半年已有所好转，但诺华显然觉得其拖了公司聚焦创新策略的后腿。
弃跑仿制药的还有默沙东，去年默沙东也宣布将自己的仿制药业务包括生物类似药业务与女性健康相关的业务打包剥离成独立上市的新公司。
去年，GSK宣布旗下与辉瑞合作的消费健康合资公司分拆成独立的新公司Haleon。强生同样也在计划分拆其消费者健康部门。
裁员潮仍在继续
精减管线、重组业务后的大裁员让跨国公司频登“热搜”，如诺华去年宣布的大裁员引发了外媒广泛的关注。据瑞士报刊Tages Anzeiger报道，诺华公司计划将在其全球108000名员工中裁员约8000人，占比7%以上。
在年初Fierce Biotech发布的裁员追踪报道中提到，2022年共有119家药企进行了裁员，11月数量最多，达到23家。其中，除了诺华、吉利德、卫材等跨国药企外，也有包括蓝鸟生物、BridgeBio Pharma等市值曾超过百亿美金的明星Biotech公司。
今年开年，裁员潮还在继续。
据Fierce Biotech今年1月的报道，德国默克的美国研发中心将实行裁员，裁员规模为133人，约占其该研发中心人员的26%，占美国员工总数的11%。
据Endpoints 2月的报道，辉瑞正在美国圣地亚哥地区的一家工厂裁员196人.裁员预计在4月完成。
两家公司都曾对外表示，裁员后公司未来将加大外部创新合作力度。
此外，还有BMS、强生、拜耳、安进等近期都传出了裁员的消息。
编辑 | 戴佳凌 dai.jialing@PharmaDJ.com
