转自：药渡
API的抗衡离子（Counterions）对于母体化合物的物化性质产生非常重要的影响，尤其是溶解度、分配系数等，这些特征对于先导物的类药性（drug likeness）极为关键。
最近二十年里，疏水离子对（Hydrophobic ion pairing, HIP）的概念和应用逐渐在制药领域发展。它们可以将带电亲水分子转化为疏水复合物，身份的转化，可以使之前无法实现的制剂方法和递送手段成为可能。
这个技术已经在多种领域内得到了使用，例如将分子溶解在超临界CO2中，[1] 将酶溶解在有机溶剂中而不失去活性，[2] 改善肠道吸附或皮肤渗透，[3] 或以其他方式提高生物利用度。[4]
图1. 疏水离子示意图
（图片来源：Nanoscale Adv.）
疏水离子，顾名思义，包含疏水结构和可电离部分，其中电离结构既可以是硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐等阴离子，也可以是氨基阳离子（图1）。
疏水离子配对（hydrophobic ion pairing），指的是在带电荷的亲水分子（药物先导物）与带相反电荷的抗衡离子（counterion）之间类似于成盐的过程。抗衡离子包含至少一个疏水结构域，例如大尺寸的烷基或芳环。疏水离子配对可以通过两个主要机制增加疏水性：首先，药物分子的天然电荷被掩蔽，从而降低在极性溶剂（例如水）中的溶解度。其次，抗衡离子上自带疏水基团，通常是非极性脂肪族或芳香族基团，将增加药物-HIP结合物的疏水性。
实现疏水离子配对，可以完成亲水性药物的封装（encapsulation）。封装的潜在好处包括：降低酶促降解、改善循环时间、提高生物利用度、控制释放、降低毒性和整体改善药物性能。[5] 这对多肽和蛋白质疗法特别有吸引力，这些生物分子在血液中的循环时间可能只有几分钟。[6] 疏水离子配对策略，可以将原本针对难溶性药物的制剂技术，同样应用于可溶性药物的封装策略，但是封装亲水性药物的方法开发目前仍然困难重重。
与之形成对照的是，封装疏水性药物的纳米颗粒（nanoparticle）制剂策略却在源源不断地被研发出来，以应对越来越多的新型强疏水性治疗药物（这些治疗药物因为过高的疏水性和低溶解度，而被视为不适合作为口服制剂开发）。[7]
这些技术包括水包油乳液oil-in-water emulsions, 纳米沉淀nanoprecipitation，固体脂质纳米颗粒solid lipid nanoparticles等，旨在利用药物的疏水性，即亲脂性。但将这些技术移花接木，同样可以使高亲水性药物受益，但在此之前，需要通过诸如HIP这样的技术将这些亲水性药物转化为亲脂性。
前面提到，相对于封装疏水性药物而言，封装亲水性的药物是一件比较困难的任务，[8]疏水离子配对为解决这一问题提供了可行方案。HIP可以暂时地通过与药物分子形成结合物而增加其亲脂性。
当需要释放药物的时候，这个可逆平衡过程可以转向HIP与药物母体分子分离的方向，可以重新释放亲水性药物分子。甚至对于具有三级结构依赖性活性的大蛋白质，这个可逆过程也可恢复蛋白质的生物活性。[9]
常见HIP阴离子和HIP阳离子总结见表1, 2。[10]
表1. 阴离子HIP化学结构、分子量、pKa，分配系数。
表2. 阳离子HIP化学结构、分子量、pKa，分配系数。
1
小分子
许多小分子药物只有一个可电离基团。根据可电离基团的 pKa 和药物的溶解度，疏水离子配对相对简单，可以在水中进行。对于亲水性小分子，药物和抗衡离子各自溶解在水中并混合，以形成沉淀。
值得注意的是，带有可电离基团的小分子可以作为盐或free base/acid的形式参与这个过程。尽管游离酸/碱在水中的溶解度通常低于盐，但它们微弱的疏水性仍然可能不足以实现所需的包封策略，所以需要借助HIP技术。由于化合物必须带电荷才能形成离子对，因此药物和疏水抗衡离子的盐形式可能是这个工艺的首选。
2
多肽
许多抗生素肽（antibiotic peptides），如乳链菌肽和粘菌素是阳离子和高度水溶，其分配系数log P值小于0。多肽中的碱性氨基酸残基（ 赖氨酸、组氨酸、精氨酸）在生理或酸性pH值下带正电荷，是离子配对的位点。一些阳离子肽药物被制成硫酸盐，在水中很容易解离。对于只有阳离子电荷的肽，如多粘菌素B，与阴离子表面活性剂的水络合是简单的。
然而，两性离子肽更具挑战性。如果肽同时包含阳离子和阴离子基团，则可能仅络合阳离子位点并留下带电和未被结合的阴离子位点（反之亦然）。这种部分配对的情况，将为多肽提供足够的疏水性进行下一步的封装。当一种带电位点的数量明显多于另一种时，尤其如此，例如具有五个阳离子位点的 C端羧酸多肽。将六个带电位点中的五个与疏水抗衡离子络合可能会大大降低水溶性，从而实现纳米离子的封装。
但是，当两性离子肽上的阳离子和阴离子位点数量大致相同时，仅络合一个电荷可能是不够的。最好只使用一种抗衡离子来络合一个分子，而不是同时添加阴离子和阳离子疏水抗衡离子，试图结合每一个带电基团（它们自己之间总是会相互配对并沉淀，致使化学计量复杂化，并在系统中产生了添加难以分离的不溶性盐）。在这种情况下，改变pH值以中和另一种未结合电荷是一种有效的方法。以胰岛素为例，它是一种5.8 kDa的肽，有51个残基，其中6个阳离子残基，6个阴离子残基。胰岛素在pH 5.3的等电点处没有净电荷。
研究报告称，将溶液pH值从5.3上调或下调，致使胰岛素的碱性残基去质子化或使其酸性残基质子化（分别导致正电荷和负电荷数量减小）。在只有一种单一电荷的情况下，胰岛素分子就可以更为容易地进行疏水离子配对。
3
封装技术
在疏水离子配对后，可以使用很多常见的封装技术对于药物进行制剂：
1
乳液 (Emulsions)
单层（例如水包油，O/W）和双层（例如solid-in-oil-in-water或water-in-oil-in-water，S/O/W 或 W/ O/W) 乳液，已用于将离子对复合物封装到液滴中，然后可以将其干燥或以其他方式进一步加工。两者都需要表面活性剂来稳定，通常使用非离子物质，例如 PVA。因为使用离子表面活性剂作为乳液稳定剂可能会干扰疏水复合物的形成或稳定性。
2
脂质纳米颗粒 (Lipid nanoparticles)
疏水复合物通过热熔乳化或通过硬脂酸凝聚被掺入固体脂质纳米颗粒中。在没有其他带电物质存在的情况下，离子对不太可能在封装之前被破坏。例如在没有络合HIP的情况下，API全反式维甲酸主要存在于脂水界面，而疏水络合有助于将其更充分地融入脂质基质中。[11]
3
沉淀
受控纳米沉淀（Controlled nanoprecipitation）技术，例如 Flash NanoPrecipitation，利用水溶液或者混合溶剂系统中，沉淀分子之间的扩散限制聚集（diffusion-limited aggregation）。疏水性复合物非常适合这种方法，因为它们的水溶性很差，而且沉淀很快。快速沉淀后稳定，产生动力学捕获的纳米粒子。[12]
研究人员已经通过纳米沉淀技术，验证了原位和预成的离子配对方法。水通常用作诱导沉淀的反溶剂，因此使用盐形式的API是确保API初始电离状态的直接方法。这意味着原位复合物形成，然后立即沉淀，这个过程很容易实现。
— 总结—
许多针对疏水性难溶药物开发的封装技术，也可以很容易地适用于离子对疏水复合物：将亲水性和疏水性治疗药物以高载量直接共包封到单一递送载体中。这是因为专门高度亲水性药物开发封装技术是很具备挑战性的，例如W/O/W乳液。
疏水离子配对已成为一种调节带电亲水分子溶解度的方法，从小分子到蛋白都可以从这项技术中获益。带电荷的亲水分子与包含疏水部分的带相反电荷的分子离子配对，生成不溶于水的不带电荷的复合物，会在水性介质中沉淀。
疏水离子对最突出的应用之一，在于它可以将带电亲水分子有效封装到纳米级运载工具：纳米粒子或纳米载体中，形成疏水复合物，然后使用为高亲脂性的治疗剂开发的技术进行封装。通过这种方法，研究人员报告称封装效率高达100%，载药量高达 30%。
疏水性离子配对技术的应用，将打破传统的药物成药性（drug-likeness）属性对于药物分子设计的桎梏，从而实现药物分子设计领域的解放，使得更多体外有效但类药性不佳的药物，通过恰当的递送方法，在体内实现它们的药效。
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