转自：药渡
肿瘤上皮-间充质可塑性(EMP)指的是肿瘤细胞在上皮样细胞和完全或部分间充质样细胞之间的转变，包括两种：
从上皮样细胞完全或部分转化为间充质样细胞，称为上皮-间充质转化(EMT)；
从间充质样细胞完全或部分上皮样细胞，称为间充质-上皮细胞转化(MET)。
EMT在胚胎发生和组织修复中起着关键作用，还参与人类恶性肿瘤并推动其进展。
► 在恶性上皮肿瘤中，最具侵袭性的亚型(例如转移率较高的基底样乳腺癌)通常显示较高水平的EMT。
► 此外，在EMT期间，癌细胞中的细胞凋亡受到抑制，有利于癌症干细胞的诱导，刺激血管生成并增强TME免疫抑制。
► 在播散性肿瘤细胞和循环肿瘤细胞中均观察到显著的EMT特征，从而认为EMT有助于肿瘤向远处迁移。因此，EMT的程度与患者较差的预后呈正相关。
在许多肿瘤中，肿瘤细胞都表现出动态可塑性，通常以上皮状态、中间混合上皮/间充质状态(E/M混合或部分激活EMT)或间充质状态存在。EMP/EMT很少在肿瘤细胞中完全执行，通常不表达波形蛋白等终末期标志物。这种可相互转换的可塑性和异质性使肿瘤细胞能够适应不同的TME。
EMT程序由一组核心的EMT诱导转录因子(EMT-TF)调控，包括：Snail、TWIST1/2和ZEB1/2。
激活MET程序让间充质细胞逆转为上皮细胞的过程则受到miR-200和miR-34等microRNA的调控。这二者分别抑制EMT-TFs中的ZEB1/2和Snail，从而形成负反馈调节。
由于其瞬时特性，同时间充质癌细胞难以与间质成纤维细胞分离，EMT很难在临床样本中观察到。
目前众多临床前和临床研究证明，EMP/EMT与癌细胞干性、转移、化疗耐药和免疫抑制相关。EMP也是造成免疫检查点抑制剂耐药性的潜在介质。
EMP影响免疫逃逸
EMT与泛癌共享的免疫逃逸之间存在复杂和动态的免疫调节串扰，并且串扰与癌症预后和免疫治疗反应显着相关。EMT特征与PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3和B7-H3等多种ICB的表达均有关。
（1）内源性调控
目前已知有关的是肿瘤细胞的自噬作用。EMT能够通过上调LC3-I和LC3-II，激活自噬通量，从而达成自噬诱导，逃避CTL介导的杀伤。相对地，自噬的抑制则使间充质肿瘤细胞对CTL介导的杀伤敏感。
其他可能的作用机制包括：
肿瘤抗原目前在一定程度上表现出相关性。MAGE-D4B、CT45A1和PRAM1等致癌抗原(CTA)的异常表达可以改变EMT相关基因的表达，从而促进对EMT的刺激。β2M可以诱导EMT，可能参与负反馈。
在慢性淋巴细胞白血病中，肿瘤细胞的间充质样比例与高基因组稳定性和抗DNA损伤相关，从而影响利妥昔单抗的治疗效果。
MMTV-PyMT小鼠乳腺癌模型中：与上皮样肿瘤(通常为Snaillow)相比，Snailhigh的间充质样肿瘤呈现MHC-I蛋白水平较低，β2M表达水平降低，并增加PD-L1表达。
人鼻上皮细胞中，IFN-γ可通过p38/ERK丝裂原活化蛋白(MAP)激酶信号转导促进EMP。
间充质样细胞可能通过抑制IRF1表达而失去对IFN-γ信号的敏感性。经过基因编程的EMT能通过减弱IFN-γ诱导的IRF1反式激活来阻碍肺癌细胞中IFN-γ依赖性免疫监视。
即使在没有IFN-γ的情况下，ZEB1的激活或miR-200诱导的EMT抑制也会直接上调非小细胞肺癌细胞系中的PD-L1表达。
（2）外源性对TME的调控
EMP还能影响肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用，形成免疫抑制性 TME。
a）增强Treg细胞，抑制CD8+ T细胞
Snail是主要的相关表型。在黑色素瘤中，Snail的表达能诱导CD4+ Foxp3+ Treg的产生，并部分通过 产生TSP1以影响MHC-IIlo IDO+ DC的产生。
此外，TGF-β和IL-2可激活Snail，可能导致具有EMT样特征的胆管癌中产生更具免疫抑制性的 CD4+ CD25- Tregs。
ZEB1则与癌症的免疫抑制作用直接相关。黑色素瘤细胞中的ZEB1表达与CD8+ T细胞浸润减少有关，因为它直接抑制了CXCL10等T细胞吸引性趋化因子的分泌。
b）促进巨噬细胞极化和M2 TAM的募集
Snail乙酰化可以促进肿瘤细胞中TNF-α、CCL2和CCL5产生，从而增加TAM向TME募集。同时，TWIST、miR-506-3p/FoxQ1轴和hypoxia-AXL也可以诱导 CCL2 的表达以募集 TAM。
c）增加 MDSC 细胞的募集
ZEB1 调节乳腺癌细胞中炎性细胞因子的产生，包括 IL-6 和 IL-8，这会影响 MDSCs 在体内的积累。
除了免疫细胞外，癌症相关成纤维细胞(CAF)已成为与EMT相互作用以影响免疫反应的关键参与者。
d）肿瘤与T细胞的接触
肿瘤细胞与T细胞的接触情况是免疫反应的潜在调节剂。具有不同程度EMT的肿瘤会经历一系列物理变化，包括紧密连接溶解、细胞极性改变、细胞骨架重排、上皮细胞标志物(例如 E-cadherin、整合素、 EpCAM、Claudin)和间充质细胞标记物(例如 N-钙粘蛋白、波形蛋白、纤连蛋白)的出现，这不仅增加了肿瘤的运动和迁移，还同时影响与免疫细胞的接触细胞。
在体外CTL间充质肿瘤细胞中观察到肿瘤细胞-T细胞接触和TCR信号传导的中断。用抗体阻断CD103或通过基因耗竭靶向E-钙粘蛋白可消除TCR介导的细胞杀伤。
EMT期间，E-钙粘蛋白的丢失会使肿瘤细胞对NK细胞介导的细胞毒性敏感，并在一定程度上导致肿瘤转移效率下降。
药物开发
调节EMP以克服EMP诱导的免疫抵抗的方法包括：
1）靶向EMP激活剂，如TGF-β，NOTCH，WNT，EGF或PDGF；
2）针对EMT-TF(SNAI1、SNAI2、ZEB1/2、TWIST等)；
3）靶向效应子，从而激活MET逆转EMT或拮抗趋化因子和细胞外基质(ECM)蛋白的表达，例如诱导纤连蛋白表达。
目前已经展开了多项使用EMP靶向药物与ICB联合治疗的临床试验。
小结
在EMT的调控中，致癌/抑癌基因的改变可能是EMT介导的免疫逃避的原因，但与此同时，细胞凋亡、DNA损伤修复缺陷等表型也与EMT一起被触发。因此，如何评估由细胞周期、细胞凋亡、细胞干性或EMT在触发ICB治疗耐药性的贡献依然需要更具体的模型来验证。
参考文献：
1.Gu, Y., Zhang, Z. & ten Dijke, P. Harnessing epithelial-mesenchymal plasticity to boost cancer immunotherapy. Cell Mol Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41423-023-00980-8
2.Wang G, Xu D, Zhang Z, Li X, Shi J, Sun J, Liu HZ, Li X, Zhou M, Zheng T. The pan-cancer landscape of crosstalk between epithelial-mesenchymal transition and immune evasion relevant to prognosis and immunotherapy response. NPJ Precis Oncol. 2021 Jun 22;5(1):56. doi: 10.1038/s41698-021-00200-4. PMID: 34158591; PMCID: PMC8219790.
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