转自：一度医药
随着恒瑞阿得贝利单抗的加入，16款PD-1/PD-L1扎堆的国内市场俨然成了全球PD-1/PD-L1的高地，呈现一道独特的风景。惨烈的内卷倒逼企业差异化突围，也为后续的新品开发带来启示。在红海中拼杀的各家药企使出浑身解数，产能亟待输出至美国和欧洲市场。
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恒瑞左手PD-1右手PD-L1
3月3日，国家药监局（NMPA）官网公示，恒瑞医药自主研发的抗PD-L1单抗阿得贝利单抗注射液已获批上市，联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。
本次获批基于一项名为CAPSTONE-1的多中心3期临床研究，该研究旨在评估阿得贝利单抗或安慰剂联合依托泊苷和卡铂一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。
CAPSTONE-1研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的中位OS达15.3个月（vs 化疗12.8个月），2年生存率达31.3%（vs化疗 17.2%），中位无进展生存期（PFS）达5.8个月（vs化疗5.6个月），相较于化疗组显著降低患者疾病进展风险达33%。
此外，独立评审委员会（IRC）评估的阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组，6个月PFS率分别为49.4%、37.3%，12个月PFS率分别为19.7%、5.9%，ORR分别为70.4%、65.9%，缓解持续时间（DoR）分别为5.6个月、4.6个月，显示获益趋势。
在试验中，阿得贝利单抗联合化疗的安全性与之前同类临床试验一致，与对照组相比，患者≥3级治疗相关不良事件发生率相当。
小细胞肺癌（SCLC）是一种高侵袭性的肺癌亚型，一般分为局限期（Limited-stage，LS）和广泛期（Extensive-stage，ES），其60%-70%的SCLC患者在确诊时已处于广泛期，以化疗为主并辅以放疗等综合治疗并不能很好地改善SCLC预后及提高其生存率，治疗上数十年都没取得突破性进展。
此前，众多跨国药企的PD-1/PD-L1药物，都曾对小细胞肺癌展开过正式的临床研究，最终仅罗氏的阿替利珠单抗和阿斯利康的度伐利尤单抗，成功拿下该项适应症，为ES-SCLC患者带来新的希望。
除EC-SCLC外，阿得贝利单抗还在其他肺癌治疗领域开展临床研究，如用于局限期小细胞肺癌的3期临床试验、针对可切除的II-III期非小细胞肺癌围手术期治疗的3期临床研究等。
阿得贝利单抗是国内获批的第16款PD-1/PD-L1抗体，也是首个斩获小细胞肺癌适应症的国产PD-L1。随着阿得贝利单抗的获批上市，恒瑞医药也成为全球首个既有PD-1（卡瑞利珠单抗），又有PD-L1抑制剂的药企。
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国内免疫检查点抑制剂内卷加剧
作为国内最为内卷的领域之一，在阿得贝利单抗上市之前，国内已有15款PD-1/PD-L1抗体获批上市。其中包括8款国产PD-1，2款国产的PD-L1，1款PD-1/CTLA-4双特异性抗体，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。
国内PD-1/PD-L1的数量早已超过了美国，这既是中国药企创新能力的体现，让患者及时受益，同时也反映出源头创新的缺失，跟随式扎堆式创新迅速形成了红海市场，让行业和企业压力山大。
作为国内PD-1的典型代表，君实、信达、恒瑞、百济的产品中，只有信达和百济在最近三年保持了连续增长，君实和恒瑞都在2021年出现过业绩滑坡。国内市场竞争的惨烈程度可见一斑。
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内卷下的差异化突围
PD-1/PD-L1的扎堆上市给行业和企业都上了生动的一课。在内卷态势已经形成的前提下，定位成了关键。各家药企也在多方探寻差异化策略，从研发到出海，不断开拓新的出路。
研发方面，低门槛高回报的方式在于优选适应症。比如恒瑞此次获批上市的阿得贝利单抗首发适应症为小细胞肺癌，就避开了2021年上市的基石药业和康宁杰瑞竞品的适应症。其中，基石药业的舒格利单抗适应症为非小细胞肺癌，而康宁杰瑞的恩沃利单抗适应症为结直肠癌。
门槛更高的研发基本就是升级换代了，比如双特异性抗体。康方生物的卡度尼利单抗作用于T细胞上两个抑制性受体PD-1和CTLA-4，可以充分发挥两个免疫检查点的协同抗肿瘤作用，同时副作用较两个靶点的单抗联合治疗明显降低。
此外，去年12月康方生物宣布以5亿美元首付款、最高50亿美元的总金额与Summit Therapeutics达成另一款PD-1/VEGF 双特异性抗体（依沃西，AK112）的海外权益（美国、欧洲、日本和加拿大）授权交易。尽管首付款略逊于百济神州的PD-1替雷利珠单抗，但对于2022年已经高度同质化的PD-1来说这就是不可能完成的任务了。
对于已经上市的PD-1/PD-L1来说，出海的成功率甚至出海的策略也是一个不容忽视的“差异化”。信达与基石药业分别选择海外伙伴冲击美国市场，但都无功而返。此后，君实已经转战欧洲。2022年11月24日，君实宣布已向英国药品和保健品管理局（MHRA）提交了特瑞普利单抗的上市许可申请。百济神州与诺华的合作则美国和欧洲市场两方兼顾。
作者：Ling/Tim
主编：Mars
