【原创】连载！系列文章——基于QbD的2.3.S.2.6申报案例

转自：注册圈

在第二篇，基于SELECT原则（安全、环境、法规、经济、控制、产能），经过迭代，开发出了具有成本效益、安全可控、环境友好的Sakuramil商业化制造工艺。对起始物料的选择进行了论证，从科学的风险角度，对起始物料的各物料属性进行了分类评估及相应的管控。本篇将继续呈现设计空间控制策略开发的风险评估与API各单元操作设计空间建立的部分内容。

2.3.S.2.6.4设计空间控制策略开发的风险评估

一旦确立了Sakuramil的商业制造工艺，就可以进一步理解制造工艺输入（原料、SM、中间体等）和操作参数（及其各自的关键程度）与关键质量属性之间的函数关系，最终输出一个设计空间和控制策略。

首先，进行风险评估以确定潜在的关键工艺参数和潜在的规模和设备依赖性，并评估它们对原料药质量的潜在影响（理解其关键性，并将输入和操作参数定义为高风险（关键）、中度风险（重要）或低风险（非关键））。在这个风险评估过程中，制造工艺的每个步骤都被单独考虑。首先，要考虑每个步骤产品的物料属性对原料药的关键质量属性的潜在影响。原料药在被最终分离（同时控制产品物理特性）之前，生产工艺仅控制杂质行为。接下来，对每个步骤的工艺输入和工艺操作参数进行评估，以确定它们对该工艺步骤的重要杂质属性的潜在影响。

初始结构化风险评估利用了通过开发和规模放大制造工艺获得的知识，以及对化学和制造工艺的机理和动力学理解。在确定了工艺输入（原料、起始物料、中间体等）和工艺操作参数及其与关键质量属性的潜在关系后，制定实验计划，确定优先次序并执行，以便：

（a）确定所识别的参数是否影响质量属性，以及

（b）确定这种影响的程度，并确定设计空间/经证实的可接受范围(PAR)，在该范围内，工艺可以运行以生产符合其质量标准的原料药。

4）-1 商业化生产工艺中有关物质（包括中间体和非对映体）

存在于CP-6中含量大于0.1%的有关物质均已被鉴定，并且可以根据后续合成步骤中已证明的清除数据建立适当的限度。在CP-6中，单个未知杂质被控制在NMT 0.1%的水平。CP-6有关物质不是原料药中显著的杂质来源。CP-6和Sakuramil的理想杂质档案是通过可重复的工艺和稳定的结晶持续实现的。由于所有中间体和Sakuramil的亲脂性（由于三氟甲基官能团的存在），结晶过程历来表现出前所未有的、高效的清除前工序中间体和杂质的能力，因此CP-6和Sakuramil的质量历来不受重大和微小变化的影响。这种清除对所有有关物质、非对映体、潜在基因毒性杂质（中间体）和与起始材料有关物质都是如此。

为了帮助设计空间的开发和控制策略的选择，对整个制造工艺绘制了一个整体的杂质网络图，以确保起始物料和中间体的质量属性得到充分的理解，这个杂质网络图为风险评估和多变量实验阶段提供了基础，以确立设计空间边界和控制策略选项。

它以图解的方式总结了每种杂质的去向和清除（有支持数据）。只有找到并理解每种杂质与原料药的关键质量属性之间的函数联系，才能确定有关物质的关键程度。杂质去向和清除的理解对关键性评估和控制策略至关重要。在原料药制造工艺中，在生产最后一步之前（这是物理特性成为实验设计空间一部分的唯一地方），对杂质行为的理解是所有实验设计的主要目标。

主要工作围绕杂质的产生和去向展开，目的是理解Sakuramil制造工艺并确定其设计空间和控制策略。

为了确定Sakuramil生产工艺的设计空间，结合质量风险管理过程和工具，研究了该工艺对Sakuramil关键质量属性的影响。已经建立的Sakuramil的商业化生产的设计空间与关键质量属性和关键工艺输入（物料和工艺参数）相关。

下面章节（第1步至第2步）提供了对每个步骤的风险评估的总结，所进行的实验工作，评估结果以及由此产生的每一步的设计空间。从而得出制造工艺的整体设计空间的总结。

5）-1 建立设计空间的焦点区域多变量研究方案，实验总结和结论

正如上述制造工艺的开发所描述的那样，一旦建立了Sakuramil的商业化制造方法，就可以进一步理解API的关键质量属性与工艺参数的函数关系，最终建立制造工艺的设计空间。

进行初始风险评估以识别所有的工艺参数（包括物料属性和中控），并评估其对原料药质量的可能影响。为了做到这一点，生产工艺的每一步都被划分为目标区域（Focus area），并分别进行单独评估。步骤1和步骤2分别被划分为FA1-FA6。评估的FA见表2.3.S.2.6-3。

▲ 表-2.3.S.2.6-3 Sakuramil生产工艺风险评估的目标区域

初始风险评估是通过因果（C&E）矩阵进行，表2.3.S.2.6-4展示了评估的工艺参数。首先，根据每个步骤产品的物料属性对其影响原料药的关键质量属性的潜力进行评估。接下来，评估每个步骤的工艺参数对该步骤产品的重要物料属性的潜在影响。评估点被计算出来，风险被分为三个等级（高、中、低）。初始风险评估利用了通过开发和规模放大制造工艺获得的知识，以及对化学和制造工艺的机理和动力学理解。最优先评估的质量属性是工艺杂质的产生和控制。

▲ 表-3.2.S.2.6-4 初始风险评估工艺参数

通过制造工艺的风险评估，杂质产生和/或控制的目标区域被识别为设计空间的基础。需要更多的工艺理解，以评估对Sakuramil关键质量属性的影响。为每一个目标区域制定了一个实验计划，以评估工艺参数和质量属性的关系。他们被优先考虑并执行，以便(a)确定所识别的参数是否影响质量属性，以及(b)确定这种影响的程度，并确定设计空间/经证实的可接受范围(PAR)，在该范围内，工艺可以运行以生产符合其质量标准的原料药。表2.3.S.2.6-5和表2.3.S.2.6-6概述了识别的目标区域。

▲ 表-2.3.S.2.6-5 通过风险评估指定影响Sakuramil CQA的可能性

H：高风险 M：中风险 L：低风险

表2.3.S.2.6-6 Sakuramil制造工艺识别的目标区域

提供了一份初始风险评估概要，围绕杂质的产生和去向，绘制了一个整体的杂质网络图。为开发设计空间，将工艺划分为若干单元操作。通过因果矩阵风险管理工具，识别出四个目标区域（Focus Area）：步骤1-反应，步骤1-结晶，步骤2-反应，步骤2-结晶。