转自：思医辨药
科济药业深耕细胞治疗领域逾8年，位列CAR-T实体瘤全球第一梯队公司。依托在细胞治疗领域的深厚积累和强大技术优势，公司在CAR-T的技术研发创新、端到端生产制造能力、实体瘤细胞治疗产品管线进度上均处于全球领先，构筑了核心竞争壁垒。随着公司不断拓展相关技术应用场景，积极挖掘商业化合作机会，未来成长空间广阔。
实体瘤CAR-T靶点发现与开发技术独步全球
公司全球首创了 Claudin18.2、GPC等多个实体瘤CAR-T靶点，并针对CAR-T开发了多个创新技术平台，包括提高实体瘤疗效的CycloCAR®技术、扩大患者可及性的THANK-uCAR®技术、提高安全性和适用性的基于sFv-ε的T细胞疗法以及提高靶点可用性的LADAR®技术，并将其应用于早期管线，不断拓展相关技术应用场景。
核心管线临床进度与实体瘤CAR-T管线数目业内领先
公司核心管线中CT053已提交上市申请，在疗效上与传奇生物的BCMA CAR-T Carvkyti相当（非头对头），且未观察到3级及以上神经毒性或帕金森症状，我们预计有望于2023年获批。8条实体瘤CAR-T管线中，CT041在全球率先进入II期临床，有望成为首个商业化实体瘤CAR-T产品，其治疗≧3线胃癌的临床数据显著优于现有PD-L1等药物，上市后或奠定公司实体瘤CAR-T全球龙头地位。
卓越的端到端生产制造能力实现降本增效
公司在中国上海和美国北卡罗来纳州均拥有细胞疗法临床研究与商业化GMP生产工厂，其中上海金山与北卡达勒姆的GMP生产工厂每年可分别支持2,000名和700名患者的CAR-T治疗临床试验和商业化生产。公司也在推进CT053和CT041从上海生产工厂向北卡RTP生产工厂的技术转移，并获FDA允许从上海工厂为CT053和CT041两款产品供应慢病毒载体，有望显著降低生产成本。
盈利预测、估值与评级
我们预计公司2022-24年收入分别为0/0.74/3.30亿港元；归母净利润分别为-8.02/-8.97/-9.05亿港元。基于DCF估值，我们给予公司核心管线CT053和CT041合理市值分别为152.6 /153.5亿港元，合计对应港股市值306亿港元，对应目标价53.46港元，首次覆盖给予“买入”评级。
风险提示
临床试验结果不及预期；商业化合作进度不及预期；行业政策波动；市场竞争加剧
投资聚焦
科济药业位列全球CAR-T研发药企的第一梯队。凭借在细胞治疗领域的深厚积累和强大技术优势，公司在CAR-T的技术研发创新能力、端到端生产制造能力、实体瘤细胞治疗产品管线进度上均处于全球领先，共同构筑核心竞争壁垒。除了核心产品管线即将面临商业化，公司也将创新型CAR-T开发技术应用于早期管线，致力于突破细胞疗法在实体瘤、通用型产品上的应用限制，并进一步提高产品的安全性与可及性。
核心逻辑
（1）公司在全球首创了包括GPC3、Claudin18.2和EGFR/EGFRvIII在内的多个实体瘤CAR-T靶点，在实体瘤CAR-T的靶点发现上具备先发优势。同时，公司开发出CycloCAR®、THANK-uCAR®、基于sFv-ε的T细胞疗法以及LADAR®等一系列技术，有望突破当前CAR-T治疗实体瘤效果不佳、自体CAR-T成本高昂和可及性低、安全性与适用性仍有提升空间、可用靶点较少等挑战。
（2）核心管线中，CT053有望借助相当的疗效和更优的安全性挑战传奇的BCMA CAR-T Carvkyti的“Best-in-Class”地位。CT041则有望成为全球首个商业化实体瘤CAR-T产品，奠定公司实体瘤CAR-T全球龙头地位。
（3）公司已在中美具备独立的端到端的生产制造能力，包括质粒生产、慢病毒载体生产和CAR-T细胞生产，产能大幅度提高，生产成本进一步降低，并缩短CAR-T细胞治疗的静脉到静脉的时间。在此基础之上，科济药业将持续加大投入，进一步扩充产能，以支持更多的候选产品的临床试验及未来商业化进程。
核心假设
（1）CT053：公司临床进度最快的核心管线，预计将于2023年和2024年分别在中国和美国获批上市。LUMMICAR-1最新临床数据展示了不逊于传奇生物Carvkyti的ORR和更优的安全性，且随着随访时间的延长，我们预计CR等有效性数据也将进一步提升。未来公司也将努力推进CT053进入多发性骨髓瘤前线市场。
（2）CT041：作为全球首个进入关键II期临床的实体瘤CAR-T，CT041治疗3线胃癌的临床数据显著优于现有的化疗、TKI和PD-L1等药物，预计将于2025年在中国和美国获批上市，有望奠定公司实体瘤CAR-T全球龙头地位。
（3）对外商业化合作：公司已经与韩国HK Inno.N和华东医药分别就公司CAR-T产品在韩国和中国大陆的开发和商业化达成许可及协议。随着CT041与CT053更多关键II期临床数据的揭示，我们认为公司未来有望与跨国药企达成合作，借助对方全球领先的商业化能力和销售渠道快速打开海外市场，通过全球销售获得高额收入和利润。
盈利预测与估值
我们预测公司2022-2024年归母净利润分别为-8.02/-8.97/-9.05亿港元。采用DCF估值模型，我们基于核心产品管线CT053和CT041给予公司港股合理市值306亿港元，对应目标价为53.46港元，首次覆盖给予“买入”评级。
1.科济药业：布局全球的细胞疗法先驱者
科济药业是一家专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司。公司历史最早可以追溯至2014年成立的科济生物，经上市前的一系列调整，科济生物成为科济药业的附属公司。公司自成立之初就专注于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的创新细胞疗法，现已内部开发多项新技术以及拥有全球权益的产品管线，包括升级版的全人源靶向BCMA CAR-T等，是全球创新和差异化细胞疗法的领导品牌之一。
1.1雄厚的技术实力成就全球领先的核心管线
公司利用先进的内部抗体平台，通过全人源噬菌体展示库和改进的杂交瘤技术，识别并优化对肿瘤靶点具有更高特异性和更高稳定性的抗体片段，从而在没有肿瘤靶点的情况下降低CAR-T细胞的自动激活，控制细胞因子释放的水平。同时，公司也在积极开发创新技术以帮助降低CRS、神经毒性及在靶脱瘤毒性的风险，并提高过继性细胞疗法的适用性，从提高实体瘤疗效、提高细胞治疗安全性、扩大患者可及性和提高靶点可用性等多方面提升CAR-T在疾病治疗中的效果。
基于内部抗体平台，公司开发了针对多靶点、多适应症的候选产品，目前有2款核心产品进入II期临床试验阶段。其中，进展最快的针对复发/难治多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T产品泽沃基奥仑赛注射液（Zevor-cel，代号CT053）在临床试验中展现出良好的安全性和疗效，目前已经在中国申报上市，有望在2023年上市贡献收入。另外一款针对胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌的靶向Claudin18.2的CAR-T产品CT041也在开展I/II期临床试验。
1.2公司股权结构集中
根据2022年中报，公司创始人李宗海博士及其一致行动人通过直接和间接方式合计持有公司37.77%的股权，是公司的实际控制人；GIC、鸿创医学、浙江佐力等亦是公司的重要股东。合理的股权结构既保证了公司治理的独立性，也能带动核心人才的积极性。
1.3公司管理层经验丰富
公司多位研发负责人均拥有丰富的药企或科研院校工作经历，是公司研发创新的中坚力量。公司联合创始人、董事会主席李宗海先生系中南大学预防医学学士、复旦大学病原生物学博士，曾担任上海市肿瘤研究所国家重点实验室生物疗法研究组组长、上海交通大学附属仁济医院教授及博士生导师，科研经历十分丰富。李宗海先生发表了全球第一篇针对GPC3、Claudin 18.2和EGFR/EGFRvIII的CAR-T细胞疗法论文，是CAR-T细胞疗法领域的领军人物之一。
1.4充沛的现金流保证持续的创新研发投入
目前公司尚无产品获批上市，也未有产品销售的收益。公司在2022年H1的净亏损为3.76亿元人民币，较2021年同期减少40.18亿元，主要是因为2022H1不再有因优先股转为普通股导致的上市发行予投资者的金融工具的公平值亏损和上市费用计入。在剔除上述非现金项目及一次性事件后，2022H1及2021年的经调整净亏损分别为3.53亿元和5.49亿元。
目前公司绝大部分的经营亏损来自于研发开支和行政开支。2022H1及2021年研发投入分别为3.16/5.02亿元，同比增长80.0%/78.1%，主要用于支持临床试验的员工人数、员工成本、测试及生产开支增加。
截至2022年6月30日，科济药业现金储备达27.40亿元人民币(含现金及现金等价物、定期存款等)，其中包含公司股份首次公开发售所得款项余额18.46亿元。公司通过IPO实现了较大规模的融资额，我们认为足以支撑公司未来研发支出以及生产设施建设的正常推进。
2. 厚积薄发打造优质细胞治疗产品
科济药业在CAR-T领域深耕超过8年，核心竞争壁垒优势明显。公司在内部开发了突破性CAR-T技术和拥有全球权利的潜在革命性产品，以解决CAR-T治疗实体瘤疗效不佳，安全性有待提高和治疗成本过高等当前CAR-T细胞疗法行业所面临的重大挑战。作为全球首个成功识别、验证和报告Claudin 18.2（CLDN18.2）和glypican-3（GPC3）作为CAR-T疗法的合理肿瘤相关抗原(分别用于胃癌、胰腺癌和肝细胞癌)的公司，科济药业已成为全球实体瘤CAR-T细胞疗法领域的佼佼者和领跑者。
CAR-T细胞疗法：革命性的癌症治疗方案
CAR-T疗法即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），通过基因工程手段在体外改造修饰人的T细胞，使其表达特定嵌合抗原受体(CAR)，再经体外扩增后回输到患者体内，通过特异性识别肿瘤细胞表面抗原，以HLA非依赖方式清除靶细胞。
在组成CAR的三个功能域中，胞外结构域包含的抗原识别结构域是CAR特异性结合肿瘤抗原的基础，已上市的前7款CAR-T产品均采用了由单克隆抗体的轻链（VL）和重链（VH）连接而成的鼠源单链可变片段（scFv）作为抗原识别结构域，保留有抗体对抗原的特异性和亲和力。胞内结构域中的共刺激域可实现协同刺激分子和细胞内信号的双重活化，使T细胞持续增殖并释放细胞因子；信号转导结构域则发挥T细胞信号转导功能包括穿孔素和颗粒酶的释放，导致靶肿瘤细胞死亡。
相比小分子化药和抗体药物，CAR-T细胞疗法的优势在于（i）是活的T细胞：结构中的共刺激域可促进其在患者体内的增殖与活化，维持并持续有效长达数周或数月；（ii）高适应性：通过scFv对靶抗原的识别结合不依赖MHC抗原呈递，降低免疫逃逸；多样化的CAR-T技术可适应多种肿瘤相关靶点与不利的肿瘤微环境，更有效的抗肿瘤疗效而避免其他昂贵的治疗；（iii）治愈潜力：CAR-T细胞具有免疫记忆功能，具有及时识别并杀死复发癌细胞的潜力，可克服耐药或复发，有望完全根除肿瘤细胞。
2.1CT053有望成为多发性骨髓瘤 “Best-in-Class”CAR-T产品
多发性骨髓瘤 (Multiple Myeloma, MM)是由于单克隆浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），从而引起的广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的血液系统恶性疾病。其占血液恶性肿瘤的10%以上，占血液系统肿瘤死亡人数的15%-20%，是仅次于弥漫性大B细胞淋巴瘤和白血病的全球第三大常见血液系统恶性肿瘤。据Globocan统计，2020年全球新发MM病例约17.6万，占全球新发癌症病例的1%。
据弗若斯特沙利文和Kantar Health统计，2021 年美国、中国、欧洲五国和日本这四大市场的MM患病人数分别约为14.8万、12.6万、12.2万和2.8万人。源于人口增长及老龄化趋势，加上早期较为有效的治疗方法和新药物的应用，患者生存时间显著延长，在美国、欧洲和日本形成了一个庞大而又稳定的MM市场。中国将成为接下来十年内患者数增加最快的国家，年复合增长率高达8%，到2030年患病人数有望增长到26.6万人，成为全球最大的MM患者市场。
值得一提的是，尽管随着医疗手段的提升，在欧美等发达国家MM的死亡率有所降低，据Cancer statistics统计，2011-2017年间美国MM患者的五年生存率为55.6%，仍显著低于淋巴瘤和白血病等其他血液系统恶性肿瘤。而且目前的治疗手段无法彻底治愈MM，高危患者预后较差、目前缺乏有效治疗手段，中位生存期仅5.6-11.2个月。
根据GlobalData测算，从2017开始全球8个主要国家（美国、欧洲G5、中国和日本，8MM= 8 major markets）的MM市场已接近150亿美元，预计将以6.7%的年复合增长率增长，在2027年有望达到278亿美元。其中中国MM市场从2017年的6.7亿美元增长到2027年的41.4亿美元，年复合增长率高达20.3%。
MM治疗亟需革命性治疗方案
近年来，随着蛋白酶体抑制剂（PIs, 如硼替佐米和伊沙佐米）、新型免疫调节剂（ImiDs, 如来那度胺和沙利度胺）、单克隆抗体（如靶向CD38的达雷妥尤单抗和依妥昔单抗）等一系列新药的成功研发和投入市场，多发性骨髓瘤的治疗取得了重大进展，患者的生存时间显著延长，但现有MM治疗方案仍存在较大局限性，突出显示了对治疗时长短、有效且疗效持久的MM治疗方法的迫切需求。
靶向BCMA的CAR-T疗法带来新的曙光
BCMA（B cell maturation antigen）是一种肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员的膜蛋白，特异性地在浆细胞和成熟B淋巴细胞的表面表达。BCMA的过表达和激活状态与MM疾病进程明确相关，在60%-70%的MM病例中均能发现BCMA的高表达，且BCMA的表达量随着B淋巴细胞的分化逐渐增加，在多发性骨髓瘤的疾病进程中也逐步递增，因此被认为是MM药物开发的理想靶点之一，有望改变患者的治疗现状。
目前仅有极少数靶向BCMA的新型MM疗法，如GSK 的ADC抗体偶联药物Blenrep（上市后在近期撤市，ORR~41%，n=325）、强生的BCMAⅹCD3 双特异性抗体Teclistamab（已上市，ORR~63%，n=165）、BMS/Bluebird的 CAR-T疗法Abecma（已上市，ORR~73%, n=128）和传奇生物的CAR-T疗法Carvkyti（已上市，ORR~98%, n=97）。其中BCMA CAR-T细胞疗法因展现出的对MM尤其是复发难治MM的卓越治疗潜力，吸引了国内外创新药企的广泛研究兴趣。
CT053展示优异疗效和安全性
凭借李宗海博士及其团队在CAR-T 细胞疗法领域多年的深厚积累，科济药业开发了全人抗BCMA自体CAR-T产品CT053。经过基因修饰，CT053可表达融合了具有高亲和力的全人源BCMA特异性单链片段（scFv）25C2的CAR，其免疫原性降低而安全性提高，兼具了良好的疗效和安全性，相继获得了美国FDA的“再生医学先进疗法（RMAT）”及孤儿药称号、欧洲EMA的“优先药物（PRIME）”及孤儿药产品称号、以及中国CDE的“突破性治疗药物品种”称号。
科济药业的BCMA CAR-T细胞疗法CT053在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤上展现出了深入且持久的疗效和良好的安全性。据2022年美国血液病学会（ASH）年会上公布的Lummicar-1最新临床试验结果表明，在治疗102例R/R MM患者中位随访时间为9个月时，CT053的总缓解率（ORR）值达到92.2%，完全缓解率（CR/sCR）达到45.1%，9个月的无进展生存（PFS）率达到84.6%。接受治疗的病人发生3级及以上细胞因子风暴（CRS）的几率仅为6.9%，未发生3级及以上神经毒性（ICANS）。
相比于强生与辉瑞开发的靶向CD3与BCMA/GPRC5D的新一代双抗药物Teclistamab、Talquetamab和Elranatamab，CT053在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的有效性方面拉开了较大差距（ORR：90.2% vs. 63.0-70.0%，CR/sCR：45.1% vs. 20.5%-39.0%），且VGPR高达85.3%，未来随着随访时间的延长，CR/sCR有望得到进一步提升；在安全性方面则差别不大。
与同类靶向BCMA的CAR-T竞品相比，CT053也展现出了良好的竞争优势。相较传奇生物/杨森已上市的“Best-in-Class”BCMA CAR-T产品Carvkyti，在有效性方面CT053虽略有落后（ORR：90.2% vs. 97.9%，CR/sCR：45.1% vs. 83%），但仍有提升空间。安全性方面，CT053的CRS发生率、3级及以上CRS发生率与Cilta-cel相当，在ICANS发生率上明显低得多（2% vs. 21%），没有3级及以上ICANS，且未观察到在Carvkyti和Abecma用药后可能出现的帕金森特征神经毒性。
2.2CT041：全球首个进入临床II期的实体瘤CAR-T管线
晚期胃癌治疗亟需全新靶点与治疗方案
胃癌是全球第三致死率的恶性肿瘤。根据WHO国际癌症研究机构（IARC）《2020全球癌症报告》统计，2020中国胃癌患病人数约为478,508人，位列全球首位；年龄标化发病率（age-standardized incidence rates, ASIR）为每十万人中20.6人，在全球排名靠前。在胃癌领域，尽量已有多款针对HER2或PD-1/PD-L1靶点的药物上市，但考虑到胃癌患者的HER2阳性突变率较低（6%-29.5%），PD-1/PD-L1单药治疗效果有限，现有治疗手段对晚期胃癌的疗效不尽人意，五年生存率只有5~20%。
CLDN18.2有望成为新一代胃癌治疗靶点
CLDN18.2 （Claudin18.2）蛋白是Claudins紧密蛋白家族的24个成员之一。Claudins蛋白一般由4个跨膜结构域构成，其NH2端和COOH端位于胞内，在胞外具有两个环状域，是控制细胞间分子流动的上皮和内皮紧密连接的主要成分。
CLDN18.2一般在正常胃细胞中发现，是高度选择性的胃谱系标记物，表达于短周期分化细胞，不表达于胃黏膜的干细胞区。在肿瘤细胞中，CLDN18.2是一种泛癌靶点蛋白，在胃癌、胰腺癌、胆囊及胆道癌、食管癌等多种瘤种中均频繁异位激活和过表达，如在约70-80%胃癌与约60%胰腺癌患者瘤组织中高度表达；同时癌细胞组织间隙的松散结构使得CLDN18.2暴露于细胞疗法和抗体大分子药物下变为可能。这种限制表达使得CLDN18.2成为理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。
CT041有望成为全球“First-in-Class”靶向CLDN18.2 CAR-T产品
公司联合创始人李博士在全球率先发现并报道了CLDN18.2和GPC3作为肿瘤相关抗原，用于CAR-T疗法治疗胃癌/胰腺癌和HCC。其中，CLDN18.2特异性CAR-T候选产品CT041在胞外域结构设计上采用了全人源化的CLDN18.2单链抗体，优化的scFv提高了CAR-T细胞的稳定性和结合亲和力，有助于提高CAR-T细胞的疗效和安全性；胞内域则包含了一个CD28共刺激阈和一个CD3ζ信号域。同时采用了创新的FNC（FC+NabPaclitaxel）预处理方案增强CAR-T细胞的渗透和抗肿瘤效果。
公司已将CT041推进到治疗CLDN18.2阳性胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌的关键临床II期阶段，成为全球首个拥有验证CAR-T细胞疗法治疗实体瘤概念的临床数据的公司。CT041临床进度在靶向CLDN18.2的CAR-T、单抗、双抗和ADC候选产品中也位于全球领先地位，仅次于安斯泰来的靶向CLDN18.2的单抗候选药物Zolbetuximab (IMAB362)。同时公司也布局了全球首个人源化CLDN18.2单抗候选药物AB011，已进入临床I期，有望与CT041形成互补，在未来抢占更大市场份额。
CT041在治疗晚期胃癌中展现出光明前景
根据公司在2022年ASCO会议上披露的临床试验数据显示，CT041对至少二线治疗失败或不耐受的CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）患者展现出了卓越的安全性和良好的疗效：在14例接受2.5×108或3.75×108 CAR-T细胞治疗的GC/GEJ患者中，中位随访时间8.8个月，有8例（57.1%）在CT041首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，基于研究者评估ORR和DCR分别为57.1%和78.6%。mPFS和中位总生存期（mOS）分别为 5.6个月和10.8个月。
安全性方面，未发生剂量限制性毒性或治疗相关死亡。13例患者发生2级CRS，仅有1例患者发生4级CRS，与患者自身的疾病负担相关，且在使用糖皮质激素治疗后完全恢复。未发生ICANS或胃肠道黏膜损伤。
从数据来看，CT041在治疗≧3线胃癌的疗效优于化疗、PD-L1和小分子TKI等传统推荐治疗手段，在客观缓解率ORR、mPFS和mOS方面均取得显著提升。相比于靶向HER2的ADC新型疗法如Enhertu（DS-8201），CT041也表现出更优的ORR和相当的PFS。考虑到CAR-T在肿瘤负荷较低的早线治疗可能具备更好的疗效，未来CT041顺利获批上市并挺进早线治疗，可能会彻底改变胃癌等难治性实体瘤的治疗模式。
CT041在胰腺癌治疗中初露锋芒
针对同样是CLDN18.2高表达且缺乏较好针对性药物靶点的胰腺癌，在美国进行的Ib期临床试验（NCT04404595）中， CT041针对既往至少接受过一种前线治疗的胰腺癌患者也展现出初步疗效，在80%（4/5）的疾病稳定（4例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小，未来有可能代表胰腺癌治疗新的突破方向。
3. 聚焦技术创新、产能布局与商业化拓展
尽管CAR-T疗法已经在血液肿瘤领域显示出显著的治疗效果，逐渐成为继手术、放疗、化疗之后的第4种肿瘤治疗方法，但限于发展时间较短以及技术本身特点， CAR-T细胞疗法的开发和临床应用尚有不少未被满足的需求。
凭借自身在CAR-T细胞治疗的深厚积累，科济药业从研发与技术创新、产能布局等方面进行了深度布局，有望突破并解决上述CAR-T细胞治疗发展中所面临的瓶颈，同时也在积极对外需求商业化合作机会，力争未来在产品出海上市后，能够迅速放量带来商业回报。
3.1 致力技术研发创新与产品升级
为了提高患者的可及性，科济药业打造了多个独居匠心的CAR-T设计技术平台，有望克服现有CAR-T产品的诸多缺点，实现细胞疗法的进一步升级和突破。
CycloCAR®-提高实体瘤疗效：针对T细胞的募集、存活和增殖这一CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的重要限制，科济药业开发出下一代的CycloCAR® (Cytokine and Chemokine Loaded CAR，细胞因子和趋化因子负载的嵌合抗原受体)，通过设计表达细胞因子IL-7（白介素-7）和趋化因子CCL21，显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。其中IL-7 作为一种细胞因子，可以增强CAR-T细胞的增殖和存活，而 CCL21作为一种趋化因子，可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。
在体内研究中，在三种实体瘤模型并且是无需环磷酰胺预处理的条件下，CycloCAR-T细胞显示出优于传统CAR-T细胞或7x19 CAR-T细胞（共表达IL-7和CCL19）的优越治疗效果。CycloCAR-T细胞还可以抑制具有异质抗原表达的肿瘤组织的生长，甚至可以诱导肿瘤的完全缓解。从机制上讲，IL-7 和 CCL21 显著改善了肿瘤中CAR-T细胞和树突状细胞的存活和浸润。此外，免疫组化证实CCL21还可以抑制肿瘤的血管生成。
THANK-uCAR®-扩大患者可及性：敲除B2M基因是避免宿主T细胞对同种异体CAR-T细胞排异的常用策略，但容易引发宿主NK细胞的排异，导致同种异体CAR-T细胞的增殖和持久性降低。针对这个问题，科济药业开发了THANK（Target to Hinder the Attack of NK细胞）-uCAR 技术，通过将一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR装载到同种异体CAR-T细胞中来阻止宿主NK细胞的攻击。可在NK细胞存在下获得比TCR/B2M双敲除同种异体T细胞更好的存活和增殖能力。
sFv-ε的T细胞疗法-提高安全性和适用性：科济药业开发了由GPC3靶向的scFv和CD3ε亚单位组成的全T细胞受体(TCR)复合物提供动力的sFv-ε的T细胞疗法，可与其他TCR亚单位（TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ及CD3ζ）形成功能性TCR复合物，重定向T细胞以非MHC依赖性方式杀伤肿瘤细胞。此外，通过共表达IL-7细胞因子来增强T细胞的增殖和存活，从而有望获得更优越的抗肿瘤疗效、T细胞持久性和免疫记忆。
LADAR®-提高靶点可用性：为了使不可成药的靶点转化成可成药靶点，提高药物靶点可用性，科济药业开发了LADAR®（Local Action Driven by Artificial Receptor）技术，其中目标基因的细胞内转录由一个人工受体控制，该受体在细胞内结构域中含有转录因子。一旦LADAR®受体的胞外结构域与触发抗原（如Claudin18.2、GPC3等）结合，转录因子就会被切割并转移到细胞核，从而触发目标基因（如CAR、细胞因子或任何需要的治疗介质）的表达。
LADAR-CAR通路需要用于LADAR®的触发抗原和用于CAR识别的目标抗原的同时存在，才会诱导治疗性蛋白的表达，从而导致治疗性蛋白在局部发挥作用（如杀死目标细胞），能够显著减少副作用的风险，如在同一正常组织中不同时表达这两种抗原的在靶脱瘤毒性。同时，LADAR®系统也是开发CAR-T细胞的强大工具，可以降低在靶脱瘤毒性并扩大靶向可用性，有潜力使更多的靶点可用于细胞治疗。
科济药业将上述多种独有的技术平台结合，在精准免疫细胞治疗领域布局了多条创新型研发管线，例如采用了CycloCAR®技术的CT048和KJ-C2113，以及采用了THANK-uCAR®技术的CT0590和KJ-C2114。除了目前已进入IIT阶段的CT0590，多数采用了新型CAR-T设计技术平台的产品管线尚处于临床前研究阶段。
截至2022年6月30日，科济药业已获得超过300项专利，其中有70项全球（包括中国、美国、欧洲及日本）授权专利，同时也在通过创新研发活动持续地在细胞治疗相关专业领域产生数量可观的知识产权。
3.2 中美端到端生产实现降本增效
目前公司在上海拥有2个细胞临床疗法GMP生产工厂，徐汇的临床研究GMP生产基地每年可支持200名患者的CAR-T治疗，而在金山的占地约7,600平方米的国内首个CAR-T细胞商业化GMP生产基地，在2019年获得了中国发放的首张CAR-T细胞疗法的药品生产许可证，预计每年可支持多达2,000名患者的CAR-T治疗。
在北美，公司也已完成北卡罗来纳州达勒姆的三角研究园（Research Triangle Park ，RTP）GMP生产工厂建设并成功获得地方当局颁发的合规证书，具备每年为700名患者生产产品的能力，以支持临床试验和早期商业化的生产设施建设。同时公司正在推进临床生产运营，包括CT053和CT041从上海生产工厂向RTP生产工厂的技术转移。上海工厂也已获美国FDA允许供应慢病毒载体用于制造CT041和CT053细胞产品，以支持美国的临床试验，从而有望大大降低CAR-T的生产成本。
公司已在中美内部具备端到端的生产制造能力，包括质粒生产、慢病毒载体生产和CAR-T细胞生产，产能大幅度提高，生产成本进一步降低，并缩短CAR-T细胞治疗的静脉到静脉的时间。在此基础之上，科济药业将持续加大投入，进一步扩充产能，以支持更多的候选产品的临床试验及未来商业化进程。
3.3 推进细胞治疗产品商业化合作
针对公司的核心产品CT053和CT041，科济药业也在积极计划和推进针对早线治疗的临床试验。
凭借多款核心产品出色的临床数据，以及持续不断的创新研发能力，科济药业已经与HK Inno.N (KOSDAQ: 195940)达成产品许可协议，将CT032 (CD19 CAR-T)与CT053 (BCMA CAR-T)这两款产品在韩国市场的权益特许给对方，获得总计5000万美金的里程碑付款，以及至多两位数百分比的基于产品净销售额的特许权使用费。2023年1月，公司与华东医药达成合作协议，授予后者CT053中国大陆地区的独家商业化权益，并获得2亿的首付款和不超过10.25亿人民币的里程碑付款。
公司同时也在继续与领先的研究机构和制药公司在技术和产品方面建立更多的合作，随着CT041与CT053更多关键II期临床数据的揭示，我们认为未来公司有望与跨国药企达成合作，借助对方全球领先的商业化能力和销售渠道快速打开海外市场，通过全球销售获得高额收入和利润。
4. 盈利预测、估值与投资评级
由于公司各产品管线处于不同临床阶段，我们主要基于已经进入关键II期临床、有望在1-2年内上市并实现销售放量的核心产品，采用DCF绝对估值对科济药业进行估值。
1) CT053细胞疗法
根据Cancer Statistics和ASH 2020年报告数据，2020年美国MM新发病例32,415人，存量患者144,922人，新进入1-5线治疗的患者分别占36.7%、13.4%、4.5%、1.1%和0.3%，另有占存量患者约44.0%的63,784人因处于缓解期、治疗间隙、或复发后难治未接受任何治疗。2020-2025年复合增长速率为2.5%左右。我们假设2025-2030年间美国MM患者存量患者数和接受各线治疗的人数增长速率保持在2.5%，计算出2030年美国MM患者在不同治疗情形下对应的数量。
根据GLOBOCAN和弗若斯特沙利文相关数据，2020年中国多发性骨髓瘤存量患者预计为113,800人，在2020-2024年和2024-2030年间的复合增长速度分别为10.4%和8.1%，预估到2030年有望达到266,300人。在预测2022-2030年间科济药业CT053在美国和中国市场的销售情况时，我们做了如下关键假设：
依照上述假设，我们分别测算了2023-2030年CT053在美国和中国这两个主要市场的销售额。
根据上述假设测算，从2023年CT053 上市到2030年，伴随着产品从末线逐渐推进至前线，其全球销售有望为科济药业带来约92.3亿港元的峰值年收入。考虑到科济药业商业化初期的生产和销售成本会略高，我们假设CT053净利润率从2023年的30%起，每年增长1%，直到2028年有望达到35%的稳态净利润率。
用CT053的净利润代替自由现金流，根据DCF估值，假设永续增长率为-20%，估值当前日期为2023年2月2日，得出相对应的WACC为5.79%，我们给予科济药业的核心产品CT053在2023年对应市值152.6亿港元。
2) CT041细胞疗法
根据科济药业招股书披露的NCCR和弗若斯特沙利文数据，2019年中国胃癌新发病例45.58万人，预计到2024年有望达到52.58万人，2019-2024年复合增长速率为2.9%，并进一步增至2030年的61.38万人，2024-2030年复合增长速率为2.6%。
2019年美国胃癌新发病例2.75万人，预计到2024年与2030年将分别达到3.07万人与3.48万人，2019-2024年与2024-2030年复合增长速率分别为2.8%与2.1%。欧洲五国的胃癌发病人数保持相对稳定，2019年胃癌新发病例4.50万人，预计到2024年与2030年将分别达到4.55万人与4.56万人，2019-2024年与2024-2030年复合增长速率分别为0.2%与0.1%。在预测2020-2030年间科济药业CT041在中国和欧美市场的销售情况时，我们做了如下关键假设：
依照上述假设，我们分别测算了2025-2030年CT041在中国和欧美这两个主要市场的销售额。
根据上述假设测算，从2025年CT041 上市到2030年，伴随着产品从末线逐渐推进至前线，其全球销售有望为科济药业带来约85.1亿港元的峰值年收入。考虑到科济药业商业化初期的生产和销售成本会略高，我们假设CT041净利润率从2025年的35%起，每年增长1%，直到2030年有望达到40%的稳态净利润率。
用CT041的净利润代替自由现金流，根据DCF估值，假设永续增长率为-20%，估值当前日期为2023年2月2日，得出相对应的WACC为5.79%，我们给予科济药业CT041在2023年对应市值153.5亿港元。
综合以上假设，根据DCF估值法，我们给予科济药业2023年合理港股市值306亿港元，对应目标价为53.46港元，首次覆盖给予“买入”评级。
5.风险提示
临床试验结果不及预期风险：公司细胞治疗核心产品CT041和CT053目前正在或即将在中美开展关键II期临床试验，其进度和结果将影响相关适应症的获批时间，进而影响产品的销售金额与市占率。
商业化合作进度不及预期风险：公司细胞治疗核心产品CT041和CT053均具备出海逻辑，其海外获批后销售放量速度对公司盈利有较大影响。若公司无法与跨国药企达成合作，借助对方的商业化能力与销售渠道，将会对公司的产品销售放量产生不利影响。
行业政策波动风险：CGT行业处于发展早期，生产标准和规范尚不成熟，监管政策变化具有较大不确定性。未来若因CGT产品的质量或安全性问题导致监管政策收紧，公司的业务开展将受到不利影响。
市场竞争加剧风险：近年来细胞治疗行业发展迅速，竞争加剧，若公司无法持续升级技术和工艺，或未能有效应对竞争对手推出的新技术、新策略和新产品，将可能在市场竞争中不再具备领先优势。
证券研究报告：《科济药业深度：技术卓越的全球实体瘤CAR-T领军者》
对外发布时间：2023年2月4日
报告发布机构：国联证券股份有限公司
本报告分析师:郑薇 SAC执业证书编号：S0590521070002。
团队成员：
郑薇：国联证券研究所所长助理&医药组大组长
负责团队整体研究工作，中国科学技术大学生物化学与分子生物学硕士，曾在迈瑞医疗研发、战略部门工作5年，后分别在华泰证券、天风证券任职。2017-2021任天风证券医药首席分析师，2021年加入国联证券，有13年医药行业从业+投资研究工作经验。
郑愉：国联证券医药分析师助理
夏禹：国联证券医药分析师
中国人民大学金融专业硕士，武汉大学生命科学与技术专业学士，5年券商研究员经验，主要覆盖创新药、药品领域、医药政策研究。
林海霖：国联证券医药分析师助理
赵雅韵：国联证券分析师
西安交大化学硕士，3年券商研究员工作经验，2019-2021在天风证券研究所任医药分析师，2021年加入国联证券，主要覆盖小分子CDMO、血制品、科学服务等领域。
安柯：国联证券医药分析师助理
黄达荣：国联证券医药分析师助理
毕业于中国药科大学，中药学专业硕士。拥有3年中药领域产业经验，在华润三九医药股份有限公司研发中心负责中药研发兼立项调研工作，主要研究方向为中药领域。
许津华：国联证券医药分析师助理
陈翠琼：国联证券医药分析师助理
香港科技大学经济学硕士。主要覆盖医药消费品、医美等领域。
陈馨悦：国联证券医药分析师助理
南京大学生物统计方向硕士。主要研究方向为临床CXO、创新药等领域。
杨烨辉：国联证券研究所所长
中山大学硕士，曾就职于江中药业研发部，默沙东市场销售部，招商证券、华泰证券、天风证券研究所，担任首席分析师，及产业部负责人。2021年加入国联证券，有超过14年的医药行业从业+投资研究工作经验。
