转自：医药观澜
▎药明康德内容团队编辑
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，近期有多款1类新药临床试验申请通过“默示许可”。经过梳理，这些产品包含了多种当下备受关注的新药开发形式，如基因疗法、TIL细胞疗法、CAR-raNK细胞疗法、DNA疫苗、纳米多抗、单/双/三特异性抗体等，针对的靶点包括N3pG淀粉样蛋白、CD70、CD73、EZH2等。本文将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。
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辉瑞（Pfizer）：PF-06821497片
作用机制：EZH2抑制剂
适应症：晚期恶性肿瘤
根据辉瑞公司公开资料，PF-06821497片是该公司开发的一款强效、选择性和口服EZH2抑制剂，正在海外处于1期临床试验阶段。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的甲基化以控制各种基因表达，从而调节细胞的正常生理功能。EZH2过表达或者其功能的过度增强，均会导致相关基因表达过度沉默，最终引起干细胞多向分化潜能障碍和肿瘤的发生。本次PF-06821497片在中国获批临床，针对适应症为晚期恶性肿瘤（包括小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、滤泡性淋巴瘤）。
杨森公司：aticaprant薄膜包衣片
作用机制：KOR拮抗剂
适应症：抑郁症
公开资料显示，由强生（Johnson ＆ Johnson）旗下杨森公司（Janssen）申报的aticaprant（JNJ-67953964）薄膜包衣片是一种选择性和短效kappa-阿片受体（KOR）拮抗剂，拟开发用于治疗抑郁症或快感缺乏等疾病。公开资料显示，KOR是一种抑制性G蛋白偶联受体（GPCR），广泛分布于中枢神经系统和外周组织，参与痛觉、瘙痒、神经内分泌、情感行为和认知等重要的生理活动。Aticaprant正在海外开展针对成年及老年重度抑郁症的多项3期临床研究。本次该药在中国获批临床，拟开发用于伴中重度快感缺失的成年抑郁症患者的联合治疗。
复宏汉霖：HLX23
作用机制：抗CD73单抗
适应症：实体瘤或淋巴瘤
根据复宏汉霖公开资料，HLX23是该公司开发的重组抗CD73全人源单克隆抗体注射液。CD73广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞等细胞表面，常在多种肿瘤细胞上高表达， HLX23可与癌细胞表面的CD73特异性结合，抑制CD73核苷酸酶功能和促进CD73内吞，抑制肿瘤生长。临床前研究表明该产品在动物体内的耐受性和安全性良好。该药早先已经在美国获批临床，拟用于晚期实体瘤的治疗。本次该药在中国获批临床，拟开发治疗晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤。
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普方生物：PRO1184
作用机制：靶向FRα的ADC
适应症：实体瘤
根据普方生物公开资料，PRO1184是该公司在研的一款靶向叶酸受体α（FRα）、以依喜替康作为有效载荷的抗体偶联药物（ADC），采用了普方生物专有的新型亲水性连接子，可以提高药物的活性。FRα是一种位于细胞膜上的叶酸结合蛋白，在多种实体肿瘤中过表达，而在正常人体组织中的表达水平较低，使得其成为ADC治疗FRα表达肿瘤的一个有吸引力的靶点。PRO1184早先已经在美国获批临床，用于治疗晚期癌症患者。本次该药在中国获批临床，拟开发用于局部晚期和/或转移性实体瘤患者。
Chinook Therapeutics：BION-1301注射液
作用机制：抗APRIL单抗
适应症：IgA肾病（IgAN）
公开资料显示，BION-1301注射液是Chinook开发的新型抗APRIL单克隆抗体，本次获批临床的适应症为：减少有疾病进展风险的原发性IgAN成人患者的蛋白尿。公开资料显示，阻断APRIL是一种通过降低半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）的循环水平来治疗IgA肾病的潜在疾病改善方法。BION-1301正在海外开展治疗IgA肾病患者的1/2期临床试验，中期更新结果显示该产品能够持续降低IgA肾病患者的IgA和Gd-IgA1的水平。
厚无生物/天科雅生物：HV-101注射液
作用机制：自体TIL细胞治疗产品
适应症：实体瘤
HV-101注射液为厚无生物和天科雅生物联合申报的全新一代自体TIL细胞治疗产品，本次获批临床的适应症为晚期复发或者转移性实体瘤。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是机体淋巴细胞侵入到肿瘤组织中，并对肿瘤起识别、抵抗和攻击作用的细胞群体。TIL的作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。公开资料显示，CAR-T细胞疗法在血液瘤中疗效显著，但在实体瘤中则表现欠佳。TIL细胞疗法作为实体瘤的有效解决方案，目前已在全球开展针对多种实体瘤的临床试验，有望在未来成为实体瘤个性化治疗策略。
智瓴生物：ZLT-001注射液
作用机制：TIL细胞治疗产品
适应症：晚期复发或转移性宫颈癌
根据智瓴生物新闻稿，ZLT-001注射液是该公司自主开发的TIL细胞治疗新药，本次获批临床针对的适应症为晚期复发或转移性宫颈癌。该疗法是通过从患者的肿瘤组织内分离出TIL，经过智瓴生物独有的技术平台，采用时间轴激活、靶向耦合化、TME抗扰等独特技术对TIL进行纯化，增强TIL的活性与对实体肿瘤杀伤能力，并将数量扩增到十亿甚至是百亿级以上，回输到患者体内实现快速、有效杀伤肿瘤细胞，控制肿瘤生长的目的。
烁星生物：SM3321注射液
作用机制：纳米多抗药物
适应症：急性髓系白血病
据烁星生物新闻稿，SM3321注射液是该公司开发的肿瘤双靶点及CD16A激动剂介导的纳米多抗药物。纳米抗体是一类只包含一个重链可变区（VHH）及两个常规的CH2与CH3区的特殊抗体，兼具传统抗体与小分子药物的优势。临床前研究显示，SM3321特有的结合位点能够强力靶向肿瘤细胞，激活免疫细胞功能，减少非特异性毒性反应。SM3321早先已经在美国获批临床，拟用于急性髓系白血病（AML）的治疗。本次该药在中国获批临床，拟开发治疗AML。
礼来：remternetug注射液
作用机制：N3pG淀粉样蛋白抗体
适应症：早期阿尔茨海默病
礼来公司（Eli Lilly and Company）的1类新药remternetug注射液在中国获批临床，拟开发治疗早期阿尔茨海默病。公开资料显示，remternetug靶向一种名为N3pG的淀粉样蛋白亚型，目前正在海外进行一项治疗早期阿尔茨海默病患者的3期临床试验。该药采用灵活的给药方案，包括皮下给药，以满足阿尔茨海默病患者的不同需求。
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赛诺菲（Sanofi）：注射用SAR443216
作用机制：HER2/CD3/CD28三抗
适应症：HER2表达的实体瘤
赛诺菲在研的HER2/CD3/CD28三特异性T细胞接合剂注射用SAR443216在中国获批临床，拟开发治疗复发/难治性HER2表达的实体瘤。公开资料显示，SAR443216具有HER2、CD3、CD28三个结合位点，它在临床前研究中显示出对HER2低表达的肿瘤具有较好的T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用，有望为HER2表达的实体瘤（包括HER2低表达实体瘤）患者带来新的治疗选择。该药正在海外开展1期临床研究。
华毅乐健：GS1191-0445注射液
作用机制：基因治疗药物
适应症：血友病A
公开资料显示，华毅乐健成立于2019年，由著名生物学家饶毅教授创立。GS1191-0445注射液为该公司研发的基因治疗药物，本次获批临床，拟开发治疗先天性凝血因子VIII缺乏引起的血友病A患者。早先在研究者发起的临床研究（IIT）中，该药物表现出良好的安全和有效性数据，单次给药后观察到长达1年多的良好维持疗效。
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英百瑞生物：IBR854细胞注射液
作用机制：CAR-raNK细胞产品
适应症：实体瘤
根据英百瑞生物公开资料，IBR854细胞注射液是一款同源异体外周血来源的通用现货型CAR-raNK细胞产品，也是一款针对实体肿瘤的非基因修饰方法的CAR-raNK细胞疗法。它的核心构造是将靶向肿瘤抗原5T4的特异性抗体通过linker与同种异体的NK细胞进行共价偶联，能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。本次获批临床，拟用于不可切除的局部晚期或转移性且目前无或不耐受标准治疗的实体瘤患者的治疗。
维眸生物：VVN461滴眼液
作用机制：小分子免疫调节剂
适应症：非感染性前葡萄膜炎
VVN461滴眼液是维眸生物研发的一种强效的小分子免疫调节剂，它能高活性抑制多个细胞因子通路，从而减轻和缓解眼部的炎症反应。本次该产品获批临床，针对适应症为非感染性前葡萄膜炎。这是一种自身免疫性疾病，可引起一些严重并发症和后遗症，是主要的致盲原因之一。
岸迈生物：EMB-07注射液
作用机制：靶向CD3/ROR1双抗
适应症：恶性肿瘤
EMB-07是岸迈生物研发的靶向CD3和ROR1的双特异性抗体。据岸迈生物新闻稿介绍，该公司通过自主开发CD3抗体，将T细胞定向到ROR1抗原表达肿瘤部位，仅在与肿瘤抗原接合后，促进免疫突触的形成，以选择性靶向杀死ROR1抗原表达肿瘤细胞。本次该产品在中国获批临床，拟开展针对恶性肿瘤患者的1期临床试验。
博锐生物：BR108注射液
作用机制：靶向CD70单抗
适应症：血液系统恶性肿瘤
据博锐生物新闻稿，BR108注射液是一款靶向CD70的创新型抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）增强型单抗，主要用于治疗CD70阳性血液系统恶性肿瘤。此外，BR108还可阻断CD70与其受体CD27的相互作用，解除免疫抑制的肿瘤微环境。本次该产品获批临床的适应症为：复发/难治的血液系统恶性肿瘤。
信立泰药业：SAL0119片
作用机制：小分子免疫抑制剂
适应症：强直性脊柱炎、类风湿关节炎
根据信立泰公开资料，SAL0119是该公司研发的口服小分子免疫抑制剂，本次获批临床针对的适应症为活动性强直性脊柱炎及中重度活动性类风湿关节炎。SAL0119具有不同于JAK类的作用机制和广谱的细胞因子抑制作用。在临床前研究中，该药已体现出良好的有效性和安全性。
除了上述产品，还有其他1类新药在中国获得临床试验默示许可，如鼎泰海规生物申报的NMM肿瘤治疗性DNA疫苗裸质粒注射液，拟开发治疗晚期实体瘤和复发、难治性淋巴瘤；柯顿生物申报的PD-1基因定制活化T细胞注射液，拟开发治疗肝细胞癌；艾尔普再生医学公司申报的人iPSC来源心肌细胞注射液，拟开发治疗严重慢性缺血性心力衰竭；百力司康的ADC产品注射用BB-1709，拟开发治疗CD73表达的局部晚期/转移性实体瘤等等。限于篇幅，本文不再一一介绍。
希望这些创新疗法在临床研究中进展顺利，早日取得突破，为患者带来新的治疗选择。
参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Feb 3，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]各公司官网及公开资料
