推荐 | 如何提交ASMF CESP？

市场资讯 2023.02.03 08:00

转自：注册圈

什么是ASMF？

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ASMF全称为Active Substance Master File（活性物质主文件），原名为European Drug Master File（EDMF，欧洲药物主文件）。从名称中即可以看出，ASMF参考的是美国FDA的DMF（以下称USDMF）。作为欧洲地区所采用的DMF形式，ASMF被很多欧洲以外的非法规市场所认可，例如中东，北非等地区；尤其是其保密（RP，restricted part）和公开部分（AP，applicant part）单独分开管理的特点，因为更强的实用性和管理方便性而被广泛借鉴。

与USDMF类似，ASMF所包含的是原料药的CMC（Chemistry，Manufacture和Control）信息，并且也是按照CTD格式编写。但两者之间也存在着一些明显差异，具体如下：

从名字中即可看出，ASMF只适用于Active Substance，而USDMF除了适用于原料药之外，还适用于包材、辅料和制剂等。
ASMF被分为单独的RP和AP，其中RP仅提供给官方，而AP则用于提供给制剂生产商作为制剂申报资料的一部分。而FDA则将USDMF全部视为保密资料，不存在公开和保密部分一说。但是在实际工作过程中，例如在客户需要原料药技术资料进行评估时，将整个DMF全部提供则存在资料泄漏，不提供则无法满足客户的实际且合理的需求，因此不论是ASMF或者是USDMF，人们通常会借鉴ASMF的RP和AP划分要求，将DMF分为保密部分和公开部分。

ASMF程序

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ASMF程序的主要目的是提供活性物质生产商的受保护知识产权或机密信息给官方监管机构用于药品审评，同时提供相关的信息给制剂生产商，以便其履行其完全负责活性物质质量和质量控制的职责。

适用于ASMF程序的物质包括：新物质；欧洲药典（Ph.Eur.）或者欧盟成员国（EU member state）药典（未）收录的物质；草本活性物质；不包括生物活性物质。
ASMF程序适用于欧盟地区内的所有上市申请类型：CP（Centralized Procedure）、DCP（Decentralized Procedure）、MRP（Mutual Recognition Procedure）和NP（National Procedure）。

ASMF准备

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ASMF按照CTD格式准备，基本与USDMF准备类似，具体的内容要求可参考EMA发布的ASMF指导原则等文件。在ASMF准备过程中需要特别注意下列几点：

需要按照官方要求，将ASMF分成AP和RP部分，并且每个部分均可以单独管理，并指定一个控制编号，以便于ASMF管理和制剂上市申请参考，以及欧盟内部不同国家或申报程序的管理。理论上ASMF持有人可随意定义ASMF的控制编号，但一般推荐编号能够区分物质、AP/RP、版本号和日期。在此情况下，不接受单独使用日期来区分不同版本的AP或RP。例如不接受ZOP/AP/01/2023-01-03和ZOP/AP/01/2023-02-25来表示两个不同版本的AP。
除提交给EDQM用于申请CEP的ASMF可在准备好之后自由决定提交日期之外，所有的ASMF申报资料均必须与相关的制剂申报同时提交（制剂申报的预期提交日期前后1个月之内），因此必须就ASMF申报资料准备的时间要求和申报资料提交时间的要求与制剂客户保持密切沟通。
提交给制剂的AP部分必须与提交给官方的AP完全相同。
当涉及到一份ASMF申报资料提交给多个国家时：在DCP程序下，首次提交（initial submission）给RMS和所有CMS的ASMF申报资料必须完全相同；在MRP程序下，提交给CMS的ASMF申报资料必须与RMS的申报资料内容上相同，序列（sequence）和版本可以不完全相同；不同国家对于M1的要求可能略有不同，需要单独准备相应的M1部分。
所有的新申请，包括CP、DCP、MRP和NP均强制要求eCTD格式，相关申报的ASMF提交也强制要求eCTD格式。
在准备ASMF申报资料M1的Submission Details Form时，务必明确此前已提交给任何EU member state的ASMF申报资料的详细信息，包括ASMF reference number，制剂的procedure number，ASMF 版本号，状态（批准与否等），以便于欧盟内部管理和加快审评。
所有ASMF申报资料的提交仅接受一种提交形式，即通过CESP、EudraLink/email或CD/DVD中的一种。但是除了部分NP程序之外，其他程序的相关申报资料均强制要求或强烈推荐通过CESP提交。

ASMF的CESP申报流程

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ASMF申报资料绝大部分情况下均通过CESP提交，下面简单介绍有关于CESP提交ASMF申报资料的大致流程，具体的可参见本文末尾所附的step-by-step instructions。

创建CESP账号：按照要求提交资料即可。
建议/注意事项：
账号登录之后在用户管理项下，订阅所有的subscription，以便于后续提交之后接收CESP的及时状态通知。
创建具体申报资料的Delivery File。（对于特定申报资料的特殊情况，可查询CESP网站的培训资料或者直接咨询官方）
建议/注意事项：
a.Delivery File创建时选择的文件压缩格式必须与实际的压缩格式一致（压缩格式无要求，但必须确保格式一致），否则无法通过验证；b.在MRP或DCP程序下，必须保证适用的所有RMS和CMS均被选定（所涉及的国家无相应选项时，选择zz），无任何遗漏；c.Delivery File创建完成之后不得作任何修改，包括文件名；d.Delivery File为一次性使用，不论出于任何原因，例如提交失败或者提交另一份申报资料等，再次提交时，都必须重新创建新的Ddelivery File。
申报资料提交：按照流程提交资料即可。建议/注意事项：a.必须先上传完以压缩文件格式形式存在的所有申报资料（压缩格式必须与创建Delivery File选择的压缩格式一致），然后再上传Delivery File，否则本次提交无实际意义（即没有提交任何文件）；
b.CESP相关的流程处理一般很快完成，并可通过CESP账号注册填写的邮箱或者Delivery File创建时填写的邮箱（如有填写）接收CESP的通知（必须保证在提交之前已完成上面第1步中的订阅，否则将接收不到通知）；而申报资料提交的官方机构的接收确认函则会延后发出，也可能不发出，视情况而定。建议先检查相关邮箱的设置，确保官方邮件不会被屏蔽或者当做垃圾邮件处理，然后在确认了CESP流程顺利完成之后耐心等待一周左右，如果仍未接收到官方确认函，则可通过邮件等形式咨询官方即可。