FDA出手！接连撤回PARP抑制剂卵巢癌部分适应症！

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2023.01.3119:27

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转自：华大基因

近年来，PARP抑制剂的各项临床试验都取得了亮眼的结果，成为肿瘤精准治疗的热门话题。FDA/NMPA已经批准了6种PARP抑制剂药物分别用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的治疗。

目前，国内外的指南共识均推荐所有确诊的卵巢癌患者都需进行BRCA基因检测；各类PARP抑制剂的临床试验数据都证实BRCA突变人群能从PARP抑制剂中获益最多。

但就在刚刚过去的2022年，FDA接连撤回一系列PARP抑制剂的适应症，卵巢癌二线维持治疗到底适用于全人群还是BRCA突变人群，在临床引起热议。

2022年6月24日

FDA撤回芦卡帕利适应症：用于治疗有害BRCA突变 (生殖细胞系和/或体细胞) 相关的晚期卵巢癌患者，这些患者既往接受过二线或二线以上的化疗。

2022年8月26日

FDA撤回奥拉帕利适应症：用于治疗有害或疑似有害生殖细胞系BRCA突变 (gBRCAm) 的晚期卵巢癌患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。

2022年9月14日

FDA撤回尼拉帕利适应症：用于治疗同源重组缺陷 (HRD) 阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。HRD阳性定义为存在有害或疑似有害的BRCA突变或基因组不稳定性，并且患者对最后一次铂类化疗有反应但6个月后疾病进展。

2022年11月11日

葛兰素史克 (GSK) 宣布撤回尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。经该调整后，尼拉帕利仅用于有害或疑似有害的生殖系BRCA突变 (gBRCAm) 的卵巢癌患者人群。

*标红的为2022年FDA撤回修改的相关适应症

PARP抑制剂及其相关分子标记物的发展

正常的细胞中存在着复杂的DNA修复系统，其中包括修复DNA单链断裂的PARP（多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶）和修复DNA双链断裂的BRCA1、BRCA2和PALB2等蛋白所在的DNA同源重组修复（HRR）通路。

当BRCA1/2基因突变而引起同源重组缺陷（HRD）时，PARP能代偿BRCA蛋白的修复作用，当两种DNA损伤修复途径均出现障碍，则促进细胞的凋亡。PARP抑制剂就是依靠这种合成致死的原理实现其抗肿瘤的机制。

奥拉帕利作为全球第一个获批的PARP抑制剂，它最初的适应症就是依据STUDY19 II期小样本随机对照研究，获批范围仅限于gBRCA突变患者的后线治疗。而在2017年尼拉帕利依据全人群获益的NOVA III期研究向FDA申请下来铂敏感复发维持治疗的适应症，奥拉帕利、芦卡帕利紧随其后也都拿到了铂敏感复发维持治疗BRCA阴性人群的适应症，由此卵巢癌患者的二线维持治疗就迈入了全人群时代。

但是基于PARP抑制剂的作用原理，可以很容易看出携带BRCA突变的患者使用PARP抑制剂的效果最好，各类PARP抑制剂的临床试验数据也佐证了这一点。携带不同突变状态的卵巢癌患者从PARP抑制剂一线维持治疗中的获益程度不同：BRCAm>HRD score阳性+BRCAwt>HRD综合状态阴性**。

为什么撤回已经获批的适应症？

被撤回的适应症都是因为随着相应临床试验随访时间的延长，数据显示相比化疗组患者使用PARP抑制剂的死亡风险有所增加，其中最引人关注的就是尼拉帕利二线维持治疗适应症的缩小。

其实这一切是早有征兆，在2021年3月，美国妇科肿瘤学会 (SGO) 公布的一项将尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的NOVA研究OS (总生存期) 数据，对于非BRCA突变患者，尼拉帕利组的中位OS为31.1个月，而对照组为36.5个月，意味着通过尼拉帕利维持治疗没有OS获益，反而比对照组时间还短。

图4：尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的NOVA研究OS (总生存期) 数据

在2022年9月，美国临床肿瘤学会 (ASCO) 推出了“PARP抑制剂卵巢癌管理：ASCO指南快速推荐更新”，更新中强调：对于非BRCA突变的复发卵巢癌患者使用尼拉帕利维持治疗时，需要在潜在的可能PFS (无进展生存期) 获益和OS下降之间权衡。

简单来讲，虽然通过尼拉帕利维持治疗能够推迟非BRCA突变复发卵巢癌患者下一次的复发时间，但并不能延长总生存期，甚至出现对照组OS长于尼拉帕利组的情况。

最终导致尼拉帕利部分适应症被撤回的原因是FDA对NOVA研究最终OS分析审查的结果。NOVA研究最终OS结果中，非BRCA突变患者的OS风险比 (HR) 为1.10 (95% CI:0.831–1.459)。

HR为1.10意味着什么？

• 如果HR=1：试验组的OS时间与对照组的OS时间一样长；

• 如果HR＜1：代表试验组治疗效果好，能够延长OS；

• 如果HR＞1：表示试验组治疗效果差，没有治疗的OS时间反而更长。

撤回适应症后，卵巢癌的精准诊疗该何去何从？

卵巢癌被称为“妇癌之王”，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但死亡率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌的治疗是全球公认的难题，70%的卵巢癌被发现时已经是晚期，经过标准的“肿瘤细胞减灭术+含铂化疗”疗法，依然有高达70%的患者会在3年内复发，且复发后的患者通常会不断复发，复发的间期也会越来越短，直至铂耐药。

PARP抑制剂的出现，尤其是在维持治疗上的使用，极大地延缓复发，延长了卵巢癌患者的生存。短短几年的光景，它的适应症从后线治疗到二线维持治疗、到一线维持治疗，SOLO-1令人振奋的5年不复发给卵巢癌带来了治愈的希望。

如今，PARP抑制剂卵巢癌相关适应症相继撤回，让人唏嘘不已，也让临床对PARP抑制剂的使用陷入了冷静。

最新版的NCCN指南 (2023.V1版) 就对相关内容进行调整。在NCCN指南推荐的卵巢癌靶向治疗中，PARP抑制剂依然是主角，但是推荐等级有所下降。在未来，伴随更多的临床试验走向终点，对PARP抑制剂及其相关分子标记物的临床应用场景会越来越清晰。