转自：医药魔方Plus
2023年2月9日，不定期召开的美国食品和药物管理局（FDA）ODAC专家咨询小组即将以在线方式召开2023年的第一次会议，会议的重点议程是讨论GSK公司的Dostarlimab注射剂是否能获批单药治疗MSI-H/dMMR局部晚期直肠癌治疗的适应症（IND编号157775）。
专家组主要围绕2大重点进行讨论：①讨论Dostarlimab治疗该适应症的收益和风险，包括试验设计、研究人群、研究终点和患者随访；②评估这些研究证据是否适用于作为获批评估依据。针对此次会议，医药魔方Med公众号及DeepMed数据库将密切跟踪会议内容，并于会后在视频号内进行直播解读，敬请期待。
焦点问题：12名患者的100%cCR数据是否支持审批
Dorstarlimab是一款由GSK研发的抗PD-1抗体。基于其GARNET研究，2021年4月22日，FDA批准其复发或晚期MSI-H/dMMR，至少经过含铂方案治疗的子宫内膜癌。2021年8月17日，FDA再次批准其用于复发或晚期MSI-H/dMMR，经过前期治疗进展且无满意可替代治疗选择的实体瘤。
据医药魔方DeepMed数据库查询，此次ODAC讨论的核心证据为2022年公布的Dostarlimab治疗MSI-H/dMMR局部晚期直肠癌的NCT04165772研究，而这个研究自公布之后就以“12人100%达到cCR”在社交媒体上引起剧烈讨论，Altmetric指数接近8000。我们一起来回顾一下研究设计和主要结果：
NCT04165772是纪念斯隆凯特琳癌症中心开展的一项单臂、单中心2期临床研究，II-III期dMMR（错配修复缺陷）的直肠癌患者接受Dostarlimab治疗（每3周1次，共6个月），达到临床完全缓解（cCR）的患者进行随访，non-cCR患者接受化放疗并根据疗效评估后续是否接受手术。主要终点为完成Dostarlimab治疗的12个月cCR率，或完成Dostarlimab±化放疗治疗的pCR率和ORR。
该研究于2015年开始招募，2022年1月份于ASCO月度会议上公布详细结果并随后发表于N Engl J Med，研究者在ASCO年会上进一步更新相关数据。
NEJM公布数据显示，所有12名接受Dostarlimab治疗的患者均达到cCR，后续未接受手术或放化疗，中位随访12个月，MRI、18F-FDG-PET/CT和内镜均未观察到疾病复发，同时未观察到3-4级不良事件。2022ASCO更新数据显示14名完成Dostarlimab治疗的患者均达到cCR。
研究发表后，研究结果在新闻媒体上受到了广泛关注，《新英格兰医学杂志》主编Eric J. Rubin教授将该研究纳入“2022NEJM重磅论文榜”，它也成为当年重磅文献中唯一入选的肿瘤学研究。
激动人心的同时，NEJM的同期评述中，Hanna K. Sanoff教授也指出，目前该研究结论表明“治疗变革初露端倪”，但可能尚不足以改变当前的临床实践。
首先，主要终点cCR并不是一个能替代长期癌症控制的完美指标，目前尚不清楚完全缓解到何时能够完全等同于临床“治愈”。既往有研究表明，20%-30%的化放疗后达到cCR的直肠癌患者最终出现了肿瘤复发。同时，在晚期MSI-H/dMMR结直肠癌中对比帕博利珠单抗和化疗的KEYNOTE-177研究显示，在帕博利珠单抗组中，尽管有55%的患者达到疾病缓解，但他们在3年仍然疾病缓解的比例仅70%（而并非100%）。
此外，如此小样本的单中心研究结果是否能推论到更广泛的直肠癌患者人群，目前不得而知。Sanoff教授建议，后续类似临床研究应该更多考虑年龄、合并症、肿瘤负荷等方面的异质性，包括不同地区患者不同的肠道微生物组成（影响免疫治疗疗效，有学者评论指出肠道微生物状态可能是导致新辅助免疫和晚期免疫治疗疗效差异的原因之一，值得进一步深入研究）。
对于该研究的临床意义，来自丹娜-法伯癌症研究院的Kimmie教授在ASCO年会讨论阶段指出，Dostarlimab对于早期MSI-H/dMMR直肠癌患者史无前例地达到100%的cCR，能降低手术/放疗的潜在风险，尤其在目前年轻患者发病率逐渐增加的情况下（临床上有意义）。并且既往研究已表明MSI-H/dMMR肿瘤对化疗不敏感，但对ICI敏感，且ICI对早期MSI-H/dMMR肿瘤可能更有效，NICHE研究中纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗MPR为95%，pCR为60%（科学上可信）。但该研究作为一项小样本的单中心研究且随访时间较短，尚不足以改变临床实践，并且MSI-H/dMMR直肠癌仅占所有直肠癌患者＜5%，后续开展RCT研究可能面临患者招募困难，需要更多中心临床中心合作共同探索。
MSI-H/dMMR实体瘤领域：8款免疫药物获批，晚期二线居多
错配修复缺陷（dMMR） 的肿瘤带有大量基因突变，尤其是在微卫星DNA重复序列，这种现象称为微卫星不稳定（MSI），大量突变的新生抗原使癌细胞对免疫检查点抑制剂非常敏感。dMMR存在于24个癌种，尤其是子宫内膜癌、胃、小肠、结肠及直肠腺癌，早期肿瘤（I-III期）更加常见，美国每年大约新增40000例 I-III期、20000例IV期dMMR癌症。
MSI-H/dMMR结直肠癌大约占全体结直肠癌患者的12%-15%，大多数见于右侧，其中直肠癌患者中MSI-H的占比仅2%。早期携带MSI-H/dMMR的结直肠癌患者往往预后良好，单纯手术治疗的II期MSI-H/dMMR结直肠癌患者的5年生存期高达80%，但晚期患者预后较差（是预后不良因素）。
图：PD-1抑制剂新辅助治疗MSI-H/dMMR局部晚期结直肠癌的主要机制（来源：10.3389/fimmu.2022.795972）
2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR肿瘤，是FDA首次基于生物标志物而非癌症位置批准药物。此后多种免疫检查点抑制剂获批用于MSI-H/dMMR实体瘤、结直肠癌或子宫内膜癌。
目前，国外获批MSI-H/dMMR肿瘤的治疗方案有：帕博利珠单抗（实体瘤、结直肠癌、子宫内膜癌）、纳武利尤单抗（结直肠癌）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（结直肠癌）、Dostarlimab（实体瘤、子宫内膜癌）。
我国在这个领域的获批速度也非常迅速，近2年来相继共批准了5款免疫治疗药物，分别是：帕博利珠单抗（结直肠癌）、恩沃利单抗（实体瘤）、斯鲁利单抗（实体瘤）、替雷利珠单抗（实体瘤）和普特利单抗（实体瘤）。
治疗方案虽多，但目前免疫治疗均在晚期肿瘤领域获批。因此，若Dostarlimab成功获批，它将成为第一个在MSI-H/dMMR实体瘤局部晚期新辅助治疗阶段获批的免疫治疗药物。
表：MSI-H/dMMR肿瘤领域药物获批情况（整理自：医药魔方NextPharma数据库）
综合来看获批情况，帕博利珠单抗是MSI-H/dMMR实体瘤领域迄今为止最“成功”的“玩家”，5年之内斩获4项相关细分适应症。
2017年，KEYNOTE-016、164、012、028、158这5项开放标签、单臂、多中心临床研究结果显示，在149名MSI-H/dMMR晚期或无法手术切除的经治实体瘤患者中，帕博利珠单抗治疗后的ORR达到39.6%（CR 7.4%，PR 32.2%），其中90名结直肠癌患者的ORR达到36%。基于这些汇总研究结果，FDA批准了帕博利珠单抗二线治疗晚期MSI-H/dMMR实体瘤和结直肠癌患者的适应症。
2020年，FDA基于KEYNOTE-177研究批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗。截至目前，帕博利珠单抗是唯一一款获批MSI-H/dMMR肿瘤晚期一线治疗的免疫治疗药物。
KEYNOTE-177研究是一项开放标签、平行对照、多中心III期临床试验，主要针对晚期结直肠癌患者，对比一线治疗应用帕博利珠单抗和化疗的疗效安全性。
结果显示：帕博利珠单抗相比化疗方案显著改善患者mPFS（16.2 vs 8.2月，HR 0.6；95%CI 0.45-0.80；P=0.0002），显著改善mOS（NR vs 36.7月，HR 0.74，p=0.036）。在达到客观缓解的患者中，在24个月时仍然持续缓解的人群比例分别为83%（帕博利珠单抗组）和35%（化疗组）。不良反应方面，帕博利珠单抗组的≥3级治疗相关不良反应发生率为22%，化疗组为66%（1例死亡）。
2022年，FDA基于KEYNOTE-158研究批准了帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR子宫内膜癌晚期二线治疗适应症。发表于JCO的KEYNOTE-158研究的D和K组（子宫内膜癌亚组）结果显示，帕博利珠单抗治疗后ORR达到48%，mPFS为13.1个月，mOS未达到。
2023年1月9日，JCO发表了一项帕博利珠单抗新辅助治疗MSI-H/dMMR实体瘤的II期研究（NCT04082572）结果，研究发现，在27名结直肠癌和8名非结直肠癌患者中，总体ORR达到82%。在49%后续手术治疗的患者中，pCR率达到65%，共有10名患者接受1年帕博利珠单抗治疗后续未接受手术（平均随访23周），有8名患者接受了不到1年的帕博利珠单抗治疗未进行手术切除。有6名患者出现疾病进展（4名接受了挽救性手术治疗）。
目前，针对MSI-H/dMMR实体瘤，PD-1/PD-L1抑制剂还有几个药物在临床研究阶段：特瑞普利单抗（III期临床）、卡度尼利单抗、派安普利单抗、retifanlimab、QL1604、vudalimab（CTLA-4/PD-1双特异性抗体）、阿替利珠单抗、CA-170（PD-L1/VISTA双重抑制剂）（以上均为II期临床）等。
在MSI-H/dMMR结直肠癌的新辅助治疗适应症内，除了Dostarlimab，还有信迪利单抗、替雷利珠单抗、恩沃利单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、度伐利尤单抗等多款PD-(L)1单抗的临床研究正在进行中。
表：目前正在进行的部分MSI-H/dMMR结直肠癌新辅助免疫治疗相关临床研究（来源：医药魔方TrialCube数据库）
考虑到目前已有8款药物获批，该领域的研发和市场竞争已经趋于“白热化”，期待更具差异化的研发布局和市场策略。
除此之外，还有一些其他靶点也加入了MSI-H/dMMR实体瘤的研发，包括CTLA4、VEGFR、PDGFRβ、TIGIT、SCF/c-Kit、DDR、Mer、RET等。
表：MSI-H/dMMR肿瘤相关靶点热度（来源：NextPharma数据库）
综合来看，MSI-H/dMMR肿瘤的研发布局已经趋向于白热化，围绕泛实体瘤、结直肠癌、子宫内膜癌的8款PD-1/PD-L1抑制剂已经上市，其中结直肠癌的治疗格局正在从晚期的一二线治疗前移至局部晚期的新辅助治疗。去年网络上“爆红”的Dostarlimab治疗局部晚期直肠癌的100%cCR在提振研发信心的同时，也带来了能否单独支持审批上市的思考。期待这次ODAC的讨论能够为这一领域的研发提供更多深入的思考。
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