转自：百诚医药
肺纤维化（PF）作为间质性肺病（ILD）的终末期临床表型，经常在肺泡损伤后引发，铁死亡已被确定是加重该疾病的关键所在。在这篇文献中，科学家们全面研究了II型肺泡上皮细胞（AEC2）铁死亡在 PF 中的作用以及相关上游调控机制。
铁死亡在 PF 的发展过程中加剧 AEC2s 死亡
研究人员通过气管内滴注 SiO2 和博来霉素 (BLM) 成功建立两种肺纤维化模型，并使用铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 (Fer-1) 建立干预。α-SMA 染色和 Ashcroft 评分分析均显示 Fer-1 可以减轻 PF 的症状（图1A、B）。随着Fer-1 的治疗，纤维化指标和羟脯氨酸含量在 PF 模型的肺组织中也显著降低（图1C、D)，铁积累也出现停滞（图1E）。
图1：Fer-1 在体内减轻 SiO2 诱导的 PF
流式细胞术分析表明，erastin 诱导的铁死亡加剧了原代 AEC2 和 A549 的细胞死亡（图2A），抑制剂 Fer-1 或 DFO 可阻断 SiO2 刺激的铁死亡（图2B）。表明铁死亡可能在 PF 的发展过程中在 AEC2s 发挥作用。
UHRF1 作为沉默 GPX4 和 FSP1 基因的特定甲基化调节剂
研究发现，GPX4 和 FSP1 的 DNA 甲基化水平在受刺激的 AEC2 中升高，从而诱导铁死亡。而SiO2处理后 AEC2 中的 UHRF1 水平明显提高，并且敲除 UHRF1后，体外 DNMT1/UHRF1 相互作用受到破坏，抑制 DNA 甲基化，恢复了GPX4 和 FSP1 水平（图3A-D），同样逆转了AEC2 中的铁死亡。此外，在SiO2 刺激的 AEC2 中，UHRF1 通过将 DNMT1 募集到 Gpx4 和 Fsp1 基因来刺激 DNA 甲基化，以促进铁死亡（图3E、F）。
图3：UHRF1 在 GPX4 和 FSP1 基因中发挥 DNA 甲基化募集功能
结论
上述结果表明 GPX4 和 FSP1 以启动子 DNA 甲基化依赖的方式调节 AEC2 铁死亡，确定 UHRF1 是铁死亡相关 DNA 甲基化的关键分子，并证明了载有 Uhrf1 siRNA 的脂质体可以在体内对肺纤维化发挥理想的治疗效果。这项研究对 PF 发病机制提供了重要见解，为其治疗提供了有希望的靶点和方法。
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参考资料：
[1] Liu, Y., Cheng, D., Wang, Y. et al. UHRF1-mediated ferroptosis promotes pulmonary fibrosis via epigenetic repression of GPX4 and FSP1 genes. Cell Death Dis 13, 1070 (2022). https://doi.org/10.1038/s41419-022-05515-z
