（来源：知识分子）
撰文 |既来知 李研
责编 | 冯灏 张天祁
10月1日，2026沃尔夫奖揭晓。叶军和Immanuel Bloch获物理学奖——叶军也是继吴健雄1978年首届获奖之后的第二位沃尔夫物理奖华人得主。此外，Charles Zuker获医学奖；David Kazhdan和Joseph Bernstein获数学奖。
获得2026沃尔夫化学奖的，则是英国剑桥大学的尚卡尔·巴拉苏布拉马尼安（Shankar Balasubramanian）、大卫·克勒纳曼（David Klenerman），以及法国Alphanosos公司和斯特拉斯堡大学的帕斯卡·梅耶尔（Pascal Mayer）。他们开发出了“具有重大影响、低成本、大规模、面向基因组医学的DNA测序方法”。[1]
DNA测序不仅在揭示遗传信息和调控基因表达等基础研究中发挥着重要作用，而且是疾病诊断治疗等诸多应用领域的关键技术支持。以Solexa技术为代表的高通量测序是DNA测序发展历程中的重要里程碑，它为现代生命科学的发展提供了前所未有的机遇。而这一革命性技术的发现，始于两位年轻人在一个啤酒屋中碰撞出来的思想火花。
最近在昌平实验室举行的“人类基因组序列草图发表25周年”国际研讨会上，刚卸任的美国国家人类基因组研究所所长（NHGRI）埃里克·格林(Eric Green)等多位学者就感叹测序技术的进步。昌平实验室主任、北京大学教授谢晓亮撰文说，人类基因组计划完成仅几年后，新一代测序技术革命爆发，测序成本下降速度之快，甚至超越了半导体行业的摩尔定律。
除了上述三位沃尔夫化学奖得主，乔纳森·罗斯伯格（Jonathan Rothberg）博士的名字也经常被学界提及。他创立名为454的公司，首创大规模并行DNA测序技术。
1997年8月26日下午，英国Panton Arms酒吧。
剑桥大学官方新闻讲述了这样一个故事[2]：剑桥大学化学系两位30多岁的年轻教师一边畅饮啤酒，一边侃侃而谈。他们分别是尚卡尔·巴拉苏布拉马尼安（Shankar Balasubramanian）和大卫·克勒纳曼（David Klenerman）。
巴拉苏布拉马尼安和克勒纳曼在Panton Arms酒吧。图源：剑桥大学
两人的缘分还要从一篇文章的投稿说起。1997年，尚卡尔收到Biochemistry的审稿意见，他被编辑要求补充一个实验。然而，他的课题组并没有实验所需的激光设备，于是他向有相应设备的大卫求助。两人由此相识，其后时常在Panton Arms酒吧相聚。
那天下午，他们原本在酒吧讨论的话题，是如何能够将DNA聚合酶的工作过程可视化。两位年轻科学家设想通过荧光标记的核苷酸，在分子水平观察DNA聚合酶固定于表面的核酸片段上的运动。然而，他们很快意识到，如果酶在复制某个核酸片段，那么此时酶也就不可避免地要读取这段核酸序列。这不就是一种快速、准确且能规模化进行的基因组测序方法吗？
离开Panton Arms酒吧时，兴奋劲儿尚未消去的尚卡尔对酒吧老板说道：“总有一天我会让你变成名人的……”。
当天会面结束后，尚卡尔特意在日记里做了记录：“下午六点，与Klenerman在酒吧会面”。接着，他在这句话的右上方用红笔写下了 “Solexa构思”（The Solexa Idea!）。
Shankar Balasubramanian的日记记录。图源：剑桥大学
Solexa是一个拼接单词，应该是两人讨论满意的结果。其中，“Sol-”来自“Solid”，指固相、固体；“lexa”可能源于抗体荧光标记经常用到的“Alexa Fluor”，指荧光、发光基团。所以Solexa就是指固相支持的可视化荧光基团或荧光基团可视化固相平台。Solexa一词从此被载入历史。
尚卡尔·巴拉苏布拉马尼安，1966年出生于印度钦奈，年幼时随家人移居英国。
沃尔夫奖官网介绍，尚卡尔在柴郡的乡间长大，爬树、踢足球，直到20岁出头都梦想着为利物浦队职业踢球。他的好奇心很早就显现：他记得一位总是给人激励的小学校长让学习变得有趣，并鼓励他提出问题，父母则给了他自由去探索自己的道路。他最初被数学吸引，后来逐渐转向化学，进入剑桥大学，从本科读到博士。
尚卡尔的博士研究专注于DNA结构和功能。之后，他在美国宾夕法尼亚大学从事博士后研究工作，进一步深入探索核酸化学领域。1994年，他回到剑桥大学任教。
大卫·克勒纳曼生于 1959 年，在伦敦长大。他成长于一个科学与教育融入日常生活的家庭，父母都是南非出生的犹太人，父亲是外科医生兼教授，母亲是生物研究人员。他的童年还包含游泳、水球、橄榄球、网球和壁球，家里人还定期前往剧院。在学校里，他喜欢数学和物理，但化学越来越占据他的想象，这份迷恋最终将他带到剑桥大学，在那里研习化学。
大卫1986年在剑桥大学获得博士学位，他的博士研究专注于物理化学领域。这之后，他在美国斯坦福大学从事博士后研究。回到英国后，他先是在英国石油公司（BP）的研发部门工作了七年。1994年，他加入了剑桥大学。
两位年轻教授就此在剑桥大学相遇。
2026沃尔夫化学奖另一位得主帕斯卡·梅耶尔（Pascal Mayer），则是1963年出生在法国。他在摩泽尔采矿区的一个小镇 Stiring-Wendel长大，这里很多孩子长大后的预期是从事采矿。帕斯卡则想象了不同的道路。
帕斯卡对事物运作方式的好奇很早就显现：七岁时，他拆开电动火车的变压器，只为看看里面有什么。少年时，他说服父亲给他买了一台可编程计算器，并用它试验神经网络。他被复杂系统吸引，选择了斯特拉斯堡大学，因为它提供他想要的生物物理课程 —— 一个不同寻常的项目。他回忆说，当时只有两个学生。
帕斯卡后来因为构想DNA菌落扩增（DNA-colony amplification）而获认可，这是一项用于大规模并行 DNA 测序的关键技术。1996年，在葛兰素威康的日内瓦生物医学研究所，他提出直接在表面上扩增单个DNA片段，使每个片段产生一个空间上独立的、由相同DNA拷贝组成的菌落。该方法于1997年提交专利申请，1998年展示了实验概念验证。
从左至右：尚卡尔、帕斯卡、大卫。图源：剑桥大学化学系
2001年2月15和16日，《自然》和《科学》相隔仅一天，分别发表由六国科学家组成的国际公共联盟和美国私营企业塞莱拉公司绘制的人类基因组序列草图。
然而直到2007年，也只有DNA双螺旋结构发现者之一詹姆斯·沃森（James Watson），以及塞莱拉创始人克莱格·文特尔（Craig Venter）两个人的全基因组测序完毕[3, 4]此时，DNA测序技术主要使用弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）1975年发明的双脱氧链终止法（Chain Termination Method）。在大样本测序中，这种传统技术的局限性日益凸显。一方面，它依赖于毛细管电泳，测序相当费时；另一方面，基于酶法测序，成本较高。
以Solexa技术为代表的高通量测序，又被称为第二代基因测序技术，具有高输出量以及高解析度等优势，能够快速读取序列，在提供精确的遗传信息的同时，还能够大大缩短核酸测序时间，相比于传统DNA测序具有压倒性优势。
“边合成边测序（sequencing by synthesis）”是Solexa技术能够实现巨大的测序量和成本经济的关键。测序中，先是将DNA样本分解成许多小片段，固定在芯片表面并进行局部扩增生成核酸片段簇；然后使用带有荧光基团的核苷酸，对所有片段序列同时读取；最后使用计算机软件，对收集的数据进行分析，从所有这些片段的序列中组装出完整的DNA序列。[5]
这一技术成果也正是尚卡尔和大卫两人研究方向的完美结合。
2008年11月6日，就在那次Panton Arms酒吧会面11年后，包括他们俩在内的百位作者在《自然》发表一篇论文，完成首位非洲居民的基因组测序工作。同日，《自然》还报道了首位亚裔个体“炎黄一号”的基因组测序，由深圳的华大基因团队完成。
这两项研究均使用了基于Solexa技术的新一代基因测序，两篇论文的发表也直接把这项革命性的科技工具推到世人面前。相比耗时十几年、耗资30亿美元的第一版人类基因组图谱，新一代测序技术已经开始把单个人类基因组的测序时间压缩到数周，成本也迅速下降。
我们把时间再调回到上个世纪末。两人在Panton Arms酒吧获得基因组测序新技术灵感的一年后，便找到了风投公司Abingworth Management，并获得最初的种子资金来成立Solexa。Solexa早期的研究和开发工作都在剑桥大学化学系进行。直到2000年，Solexa公司才在英国切尔姆斯福德科技园建立。
随后，Solexa公司不断收购生物技术和仪器公司，使基因组测序更加精确便捷。他们的收购对象，包括一家名叫Manteia的公司——这家公司的关键技术人物正是帕斯卡·梅耶尔。
2004年，Solexa与Lynx收购了Manteia的菌落PCR扩增技术，并将其与Solexa独立的边合成边测序化学相结合。由此产生的簇（cluster）方法成为 Solexa/Illumina 平台的基础组成部分，帮助大规模 DNA 测序变得更快、更实惠。
2006年，第一代Solexa测序仪，即Genome Analyzer面世。科研工作者能够在单次运行内测序1Gb的数据。
2007年初，Illumina（因美纳）收购了Solexa。自此，Illumina公司主导了下一代基因测序市场，开发的技术平台从根本上减少了测序运行时间和成本。
如今，Solexa Illumina测序技术可在群体规模上对基因组进行测序，影响遍及医学、农学、环境科学和生物能源等领域。
沃尔夫奖官网写道，尚卡尔、大卫等人的工作实现了测序速度与成本高达百万倍的惊人提升，使人类基因组测序成本降至不足200美元。他们的创新工作，催生了当前精准医学与基因组科学的时代
2020年，尚卡尔·巴拉苏布拉马尼安和大卫·克勒纳曼获得了千年科技奖（Millennium Technology Prize）。
他们两人，还和帕斯卡·梅耶尔一起，获得2022年度科学突破奖。三人分享了高达300万美元奖金[6]。
2024年，他们三人获得加拿大盖尔德纳国际奖[7]。2026年5月，三人获得西班牙阿斯图里亚斯公主奖[8]。
如今，三人共同获得2026沃尔夫化学奖，距离诺贝尔奖或许又近了一步。
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