近年来，舶来品无创产前基因检测在国内兴起。华大基因是这项检测的主要推手。数据显示，接受这项检测的中国孕妇已超过20万人
作者：法治周末记者 戴蕾蕾
近年来，舶来品无创产前基因检测在国内兴起。华大基因是这项检测的主要推手。数据显示，接受这项检测的中国孕妇已超过20万人。然而，记者调查发现，这一项检测需要使用的医疗器械和相关试剂，却未经药监部门审批。且由于该项检测尚不完善，在海外也尚未大规模推广
法治周末记者 戴蕾蕾
21-三体风险度1∶350，参考值为“<1∶270”。
30岁的北京孕妇肖慧在看到她怀孕16周时的产检化验单快要哭出来了。
这个数字代表她腹中胎儿可能罹患唐氏综合征(又称“胎儿21-三体综合征”或先天愚型)的风险指数，她的指标为高风险。
医生建议她做羊膜穿刺(医生在超声波探头的引导下，用一根细长的穿刺针穿过腹壁、子宫肌层及羊膜进入羊膜腔，抽取20至30ml羊水，以检查其中胎儿细胞的染色体、DNA、生化成分等)以确诊，但是医生同时告诉她羊膜穿刺有1/200左右的几率造成流产。
就在肖慧无比纠结之时，这家医院的护士告诉她，可以考虑做一项名为“无创产前基因检测”的产前筛查，只需孕妇的一滴血(5ml静脉血)便可测出其胎儿有无出生缺陷的可能，准确度在99%以上，收费几千元。
近年来，这项新兴技术风靡中国。此项技术的主要推广者华大基因和贝瑞和康生物技术有限公司(以下简称“贝瑞和康”)公开的数据显示，在过去的3年多时间里，接受这项检测的中国孕妇已超过20万人。
然而，就在这20万名孕妇手捧检测结果或高兴或纠结之时，他们中少有人知，这项被她们看作福音的技术正处于监管的灰色地带。
华大基因首席运营官尹烨就曾在公开场合称，华大基因现在重点推行的无创诊断方法，目前不符合任何法律法规。
超过500亿元的市场
1997年，香港中文大学医学院教授卢煜明(Dennis Lo)发现母体外周血浆中存在胎儿游离DNA，他将这一发现发表于《柳叶刀》杂志，并称这个发现有助于检验胎儿是否患有遗传性疾病，从而开启了无创产前基因检测的序幕。
2008年，卢煜明和他的团队又发布了该检测技术的详细检测方法，结果显示，该方法检出唐氏综合征的准确度在99%以上，这令其实际应用成为可能。
此后，包括华大基因在内的全球多家机构陆续开始推行这项检测。
成立于1999年的华大基因是国内无创产前基因检测市场的龙头。公开数据显示，华大基因已经完成15万例无创产前基因筛查项目。该机构曾参与国际人类基因组计划“中国部分”等多项国际科研任务。
贝瑞和康的市场负责人告诉法治周末记者，无创产前基因检测市场非常火，目前主要在做的是华大基因和贝瑞和康，但也有很多机构正试图进入这一领域。
一位医药领域的资深人士告诉法治周末记者，目前国内的无创产前基因检测有两种模式：一种是检测机构与医院谈妥，由医生推荐孕妇自己到公司做检测；一种是孕妇直接在医院抽血，由专人将样本送至检测机构，双方在利润上分成。
法治周末在采访与华大基因、贝瑞和康合作开展此检测项目的多家医院后发现，无创产前基因检测的价格在1500元到3500元不等。
华大基因子公司华大健康的一位项目负责人刘永强告诉法治周末记者，目前基因检测行业没有明确的收费标准。
虽然在整个产前诊断市场上，无创产前基因检测目前所占的份额并不高。而国海证券2012年年底发布的一份分析报告表示看好无创产前诊断领域的未来发展。该分析报告称，按照每年新生胎儿2200万例左右，单次检测费用2500元至3500元计算，产前诊断市场容量超过500亿元。
产前诊断是指对胎儿进行先天性缺陷和遗传性疾病的诊断，包括相应筛查。目前，华大基因的无创产前基因检测还只是作为一种筛查手段。
全国产前诊断技术专家组组长边旭明在其2013年发布的名为《产前诊断——走中国自己的路》的报告中称，2012年该专家组曾对无创产前基因检测技术进行论证，认为其是一种近似于诊断水平的产前筛查技术。该技术被寄望于解决现行的产前筛查和产前诊断体系之不足。
但他同时表示，该技术迄今尚未取得临床体外诊断应用许可，是目前该项技术用于临床的最大障碍。
疑为未批先行
北京市律协医疗法律专业委员会副主任王良钢告诉法治周末记者，我国进入临床应用的技术和药品，要分两条线进行审批。医疗技术审批归口卫生行政部门，医疗器械和药品审批归口药监部门，实行分级分类管理。根据原国家卫生部2011年下发的《卫生部办公厅关于调整基因芯片诊断技术管理类别的通知》，卫生部决定将基因芯片诊断技术的管理类别调整为第二类医疗技术，由省级卫生行政部门负责该技术临床应用管理工作。
“三类医疗技术由国家卫生及计划生育委员会(以下简称‘卫计委’)审批，二类医疗技术由省级卫生行政部门审批；三类医疗器械的审批权归国家食品药品监督管理总局(以下简称‘国家食药监局’)，二类医疗器械则由省级药监部门审批。”王良钢说。
无创产前基因检测技术目前已经得到多个省级卫生行政部门的许可，正在中国的多个省份几百家医院进入临床应用。
华大基因首席运营官尹烨表示，现在华大基因的合作医院已有五六百家。2011年年底，广东省卫生厅会同广东省物价局已同意将该21-三体无创基因检测技术纳入省医疗服务价格项目。
而贝瑞和康总经理周代星则称，截至2013年1月，与其合作的医院已有300余家，贝瑞和康与湖南家辉遗传专科医院合作的检测样本量已达52000例。
2011年，湖南省卫生厅甚至批准湖南家辉遗传专科医院将该技术作为产前诊断技术。
然而，值得注意的是，这项技术赖以施行的器械和试剂的审批却处在空白地带。
公开资料显示，目前中国做无创产前基因检测的两家最大机构华大基因和贝瑞和康使用的是美国Illumina公司生产的Hiseq2000基因测序仪及其配套试剂。
法治周末记者辗转从Illumina公司中国区某区的客户经理处证实，该设备及试剂并没有相关医疗器械或药品注册证明文件。
“仪器和试剂我们基本没有卖给医院，都是卖给科研机构的。”该客户经理强调。
法治周末记者向国家食药监局和卫计委发函求证该设备及试剂是否通过注册，但截至记者发稿时尚未得到回复。法治周末记者在国家食药监局网站上进行数据查询，并未查到该设备和试剂的注册文号。
华大基因方面就此问题拒绝了记者的采访要求。
不过，一家医疗器械公司的销售代表告诉法治周末记者，凡是用于人体诊断的仪器和试剂在进入中国医院时都要经过药监部门批准，进口的仪器和试剂也要通过审批并获得注册文号，除非不用于临床，只用于科学研究。一些检测实验室的设备是没有药监部门的注册文号的。
据前述医疗器械公司的销售代表了解，华大基因是作为第三方检测机构提供检测服务而进入医院的，其拥有临床检验实验室资质，实验室资质可由省级行政部门审批。
刘永强向法治周末记者证实，华大基因拥有临床基因检验实验室资质。
但是《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》(以下简称《办法》)第五条规定，以科研为目的的基因扩增检验项目不得向临床出具检验报告，不得向患者收取任何费用。
然而目前国内的无创产前基因检测都是收费的。
此外，《办法》规定，使用未经国家药监局批准的临床检验试剂开展临床基因扩增检验的，由省级卫生行政部门责令其停止开展临床基因扩增检验项目。
但目前的情况却是，无创产前基因检测在多个省份畅通无阻地施行。
事实上，无创产前基因检测未批先行，已是行业公开秘密。
贝瑞和康的总经理周代星表示，该检测目前处于“灰色地带”。
而华大健康业务前负责人王威在接受媒体采访时也称，国家药监局的人曾答复说，这种新的东西没有申报途径。她称药监局后来曾组织调研，觉得不该把新生事物一棍子打死，这等于默许；卫生部门也对该项检测做过调研，结论是需要部委间协调。
器械在美未经认证
前述医疗器械的销售代表告诉法治周末记者，如果进口医疗器械在国内应用于临床，在原产国美国必须上市，且在美国需要通过FDA(食品和药物管理局)的510(k)认证。所谓510(k)认证，是由相关公司向FDA递交上市前申请文件，证明申请上市的医疗器械安全有效。
而美国阿拉巴马州哈森阿尔法生物技术研究院研究员韩健在2012年11月发文指出，Illumina公司生产的Hiseq2000基因测序仪及其配套试剂尚未获得FDA的510(k)认证。
韩健介绍，美国FDA一般规定每个体外诊断项目的临床试验至少是检测100例阳性标本，这意味着，如果一个公司想要做针对唐氏综合征的产前诊断，就需要在孕妇群体中检测到100个唐氏胎儿。然而，唐氏综合征的发病率平均值为1/1000，检测到100个阳性标本就至少要做10万例临床检测。而全美所有机构的临床检测样本也仅在10万例左右。
此外，他曾在2012年年底向美国无创产前诊断商业化做得最好的Sequnome公司的创办人、美国科学院院士查理?坎特博士询问该基因测序仪和配套试剂何时能拿到美国FDA的报批，得到的答案是“我们也希望能拿到FDA批文，可是二代测序技术还不够稳定，技术平台和试剂一直在变，而FDA报批需要仪器和试剂的生产都固定下来，不能变”。
韩健称，听完此话他更加担心中国一些公司大跃进式地进军无创产前基因检测市场，并担心服务质量的问题。
海外推广较谨慎
这项技术在国内被广泛推广的背后是人们对降低人口出生缺陷率的渴求。原卫生部统计数据显示，我国出生缺陷总发生率约为5.6%。传统的产前筛查技术如血清学筛查和超声检查，虽无风险，但检出率不高。
而记者查询相关论文发现，临床研究表明，大于35岁的产妇生出唐氏综合征婴儿的风险率为1/260，医院一般直接要求产妇接受羊膜穿刺这类产前诊断。但羊膜穿刺又有0.5%左右的流产率。
因此，很多孕妇面临像肖慧一样的痛苦抉择。99%以上的准确率、无创，对这些孕妇来说，无创产前基因检测是非常有吸引力的。
但需要注意的是，美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)在今年4月发布了一项政策声明，在这项声明中，ACMG概括了对关于这项技术的担忧：无创产前诊断检测无法检测某些染色体异常，如不平衡易位、缺失和重复；也无法筛查单基因突变；在双胞胎和多胎妊娠上的数据有限；不能预测晚期妊娠并发症。
ACMG强调，无创产前基因检测只是一种筛查方法，其只是预测风险，而非提供明确结果。其建议遗传咨询师、产前保健提供商等在实施检测之前应与患者充分讨论。
不过尽管没有获得FDA批准，该项技术仍然在美国应用于临床，这受益于美国的参比实验室(CLIA)政策。
在CLIA政策之下，政府对这些认证的实验室有严格的质量控制，而且实验室管理人员有相应的执照。
“如果符合这两项要求，实验室就可以合法收费并提供自己验证过的临床服务。”韩健说。
但在我国，试剂盒要运用到临床中，则必须通过审批。
英国国立健康生殖研究所主席Andy Shennan也称，目前该技术在英国亦尚未成为一种例行检测项目，生物技术公司需要等待英国国家临床优化研究所等专家委员会的意见，“我们需要很好地管理以确保检测结果将来不会被滥用”。
目前，该技术在其诞生地香港，临床应用也尚未获批，香港孕妇的样本仍需寄到美国Sequenom的实验室检测。
该技术的鼻祖卢煜明也承认，该技术仍有其力所不逮之处。比如，孕妇血液中的胎儿DNA浓度并不一致，一般会在3%至13%之间，“我们的数据是2%以下的孕妇其血液中胎儿的DNA浓度低于5%。如果浓度低于5%，准确度就有问题，分析数据就需要特别小心”。
专利疑云
笼罩在国内无创产前基因检测市场之上的，除了审批问题、技术问题，还有专利疑云。
华大基因与贝瑞和康都在自己的网站上提及卢煜明的研究论文以证实该方法适合在临床应用。
但据香港媒体《星岛日报》2012年4月报道，香港中文大学医学院于2011年年底推出“敏儿安T21”无创性唐氏综合症产前诊断临床服务，授权的是美国一家上市的生物科技公司Sequenom公司进行DNA测序分析。
但香港中文大学医学院发现已有未得到授权的医疗机构将孕妇的血液样本送往内地化验所检验。
报道称，该内地检验所就是“华大基因临床检验中心”。报道中提及，开创有关技术的卢煜明怀疑有关机构的服务或涉及侵权行为。
卢煜明质疑有关机构作出的有关报告的可信性，并担心孕妇权益得不到保障，出事后会追究无门：“出个报告声称只属研究报告，但孕妇就可能拎着报告去终止怀孕。”他又补充，事件涉及跨境执法问题，正与律师商讨作出追究行动。
华大基因香港研发中心执行总监王立志在接受香港媒体采访时表示，该公司提供的服务与香港中文大学医学院如出一辙，但否认抄袭香港中文大学医学院的技术。
华大基因未就此专利问题回复法治周末记者。法治周末记者亦向香港中文大学医学院发函确认此消息，但截至记者发稿，尚未得到回复。
(应被采访者要求，文中肖慧为化名)
责任编辑：刘万明 SF054
