——中药注射剂是“创新中药”还是“另类毒药”？■本报记者夏金彪
在中药现代化的背景下，几千年来以口服、外用为主的中药，近几十年来出现了重大变局。特别是静脉输液、注射用的中药注射剂，一改“慢郎中”形象。
可是，随着中药注射剂的出现，质疑声也不断响起。传统中医学者认为，中药注射剂已经背离了君臣佐使、辨证施治等传统中医治病原则；而现代医学者认为，中药注射剂的有效成分不清楚，效果很难科学认定。近年来不断涌现的不良反应致人死亡事件，更是让作为中药现代化突破口的中药注射液，陷入了尴尬境地。
目前，中药注射液只有120多种，占整个4000多种中药份额不足3％，而药物不良反应事件就占整个中药不良反应的70％左右。
中药注射剂不良反应频发
据国家药监局、青海省卫生厅通报，2月9日至10日，在青海省有三名患者静脉输注标识为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液后，发生疑似不良反应，出现呼吸困难、发热等症状。2月10日，其中一名62岁的女患者抢救无效死亡。另外两名患者被送入青海省人民医院抢救。2月12日，卫生部和国家药监局发出通报，要求医疗机构和药品经营企业应立即停用、停售该公司生产的双黄连注射液。
目前，国家药品不良反应监测中心已组织有关专家赴青海省调查。
其实，双黄连注射液不良反应的致死病例早有发生。早在2001年，国家药品不良反应监测中心发布的《第一期药物不良反应信息通报》上，就有双黄连注射液。通报显示，国家药品不良反应监测中心陆续收到双黄连注射剂的不良反应病例报告和文献报道，不良反应以过敏反应和输液反应为主，其中包括严重过敏性休克23例、呼吸困难4例、剥脱性皮炎1例。过敏性休克患者中有两例经抢救无效死亡。
“中药里面含有的成分相当复杂，一味药含有几种、几十种成分、甚至上百种。而用多味中药做成的注射液，其成分就更复杂了，很难分辨哪一个是有效的，哪一个是有害的，哪一个是有毒的，哪一个是过敏的。”海军医院教授、前国家药监局药品评价中心的资深专家孙忠实告诉本报记者，在这种情况下，中药注射到静脉中很难保证“十分”安全。
早在3年前，另一起中药注射剂——鱼腥草注射液，引起的不良反应事件曾震惊行业。2006年6月，国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488例，严重药品不良反应（ＡＤＲ）258例，死亡44人。国家药监局下发通知：暂停鱼腥草注射液的销售、使用。
据统计显示，从2001年11月到2006年2月，国家药品不良反应监测中心共发布了10期《药品不良反应信息通报》，有10种中成药因发生不良反应被通报，其中中药注射剂有7种：清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液、莲必治注射液。
孙忠实告诉记者，除了中药成分复杂的“先天”因素之外，目前，中药注射液的生产工艺在质量的均一性上，还缺乏一个可靠的质量控制办法，这也导致中药注射剂不良反应事件时有发生。
目前，在临床治疗中，医院对中药注射剂的使用已经很慎重。
“我们医院在前几年就不再使用中药注射剂。”北京儿童医院药剂科的主任卢燕解释说，之所以不使用中药注射剂，主要有两个原因：一个是因为对中药注射剂的质量并不是太放心；另一个是因为医院的所有患者都是儿童，儿童体质比不上成人，也更容易出现不良反应。
据本报记者调查，北京的一些医院与北京儿童医院一样，已经不再使用中药注射剂。而北京大部分医院，虽然还在使用中药注射剂，但是选择种类已经越来越少。
中药注射剂兴起的背后
据了解，最早的中药注射剂诞生于20世纪40年代初，当时八路军129师制药所研制出了柴胡注射剂，并小批量制备用于临床。1954年，武汉制药厂开始批量生产柴胡注射剂，使其成为中国第一个工业化生产的中药注射剂。
如果说最早中药注射剂的产生，是由于战争年代缺医少药，被逼无奈，那么中药注射剂的兴起，则源于中药现代化发展的冲动。
“上个世纪五六十年代学西医的，必须要学3个月中医，大家都在探索‘中西医结合’的方法。”孙忠实告诉记者，人们很自然想到中药注射的方式。因为中国人普遍相信“中药的毒副作用比西药小”，而中药注射剂又由于直接入血、见效迅速，能克服中医药“慢”的缺点。
随着中药现代化进程的加快，中药注射剂日益受到医药界的关注，尤其在当今国际化竞争的时代，相较于已被西方国家抛开了一段距离的中国化学药品产业，中药注射剂被寄予了更大的希望。
“但我认为，中药注射剂不符合中医辨证施治的治病原则，作为中药现代化的方向值得商榷。中药注射剂现在基本上是西医在用，不仅缺乏中医理论指导，还往往中西药联合使用。有了不良反应也不知原因出在哪儿。” 国家中医药局专家咨询委员、中国中医研究院资深研究员陆广莘告诉本报记者，单体素不如单味药，单味药不如复方药，复方成药不如辨证用药。
陆广莘指出：“推动中药注射剂兴起的一个重要原因是市场的驱动。”
据统计，2005年1—10月份，中药注射剂已覆盖我国21个省市的1400多家医院，在中药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种，前5名均为注射剂。有的大型企业，中药注射剂的产量占产品总产量的一半以上，成为主导产品。
巨大的市场份额、被看好的发展前景，刺激着越来越多的生产企业步入中药注射剂的研制和开发队伍，越来越多的传统中药被研制成中药注射剂。数据显示：1985年—2007年，申报的中药新药达22094种，其中改剂型规格的中药新药就达11839种，占54％左右。
中国中医科学院基础理论研究所研究员、国家药典委员会执行委员周超凡对这种广泛的开发感到担忧。他认为：“复方制剂多、非药典法定品种作为原料使用多，是我国中药注射剂研制中突出的两种现象。”
发达国家的植物药制剂，一般都由单味药制成，即使复方制剂，其药味也多在二至三味，以不超过五味为限。反观中国，当前列入国家标准的109种中药注射剂中，原料药三味以上的就有34种，超过五味的也有16种，甚至有6种制剂的原料药超过七味。
周超凡指出，中药注射剂的原料药味数越多，制备工艺难度就越大。而大量非药典法定品种原料的使用，其质量标准、化学成分、毒性大小等少有参考资料和标准可依，这直接威胁着中药注射剂质量稳定性和使用的安全性。
2006年被认为是中药注射剂的转折年。当年6月，鱼腥草注射剂、复方蒲公英注射剂等七类含鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射剂，因为在临床应用中出现严重不良反应，被国家药监局暂停使用和审批。此后，虽有部分肌肉注射的品种被恢复使用，但静脉注射的品种却一直被“搁浅”。
中药注射剂市场也受到了巨大的冲击。数据显示，仅鱼腥草注射液产品，全国每年使用的患者就达3亿人次，年产值达到85亿元，被叫停后，对一些制剂企业的冲击可想而知。
中药注射剂安全性需要再评价
一直以来，中药注射剂的研制开发被冠以“利用现代制药工艺发展传统中药”的一个突破点，也是中药现代化的一块“实验田”。
目前，我国中药注射剂的制备工艺大约有不到10类。这些工艺主要有：提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。还有一些工艺属于保密的范畴。
在列入国家标准的109种中药注射剂中，提取有效成分单体的有6种，提取有效部位的有14种，采用水煎醇沉法的有35种，醇提水沉法的有9种，水蒸气蒸馏法制备的有11种，综合法的有19种，工艺保密的有12种，其他方法的有3种。
周超凡说，除去12个保密品种工艺不得而知外，在其余97个品种中，很少见有新方法、新技术和新工艺的应用。
据了解，2006年，鱼腥草注射液出事后，国家药监局暂停了其相关产品的使用，并开展鱼腥草注射液的安全性再评价工作。业内人士向本报记者透露，当时的国家食品药品监督管理局药品评价处可谓门庭若市，来自全国大大小小195家鱼腥草注射剂生产厂家的人员，都希望能够听到鱼腥草“重生”的消息。目前，已有部分鱼腥草肌肉注射的品种被恢复使用，但静脉注射的品种仍未“解禁”。
国家药监局药品注册司副司长谢晓余表示，针对鱼腥草事件暴露出的中药不良反应问题，国家药监局将加强中药注射剂的监管，今后中药注射剂要全部纳入再评价的体系。已上市的中药注射剂改剂型，要增加安全性指标的监测，同时要增加可控性，对注射剂中间体建立标准。而在审的注射剂品种强调其必需的物质基础基本清晰，一般适用症限定在急危重病症。
2007年12月6日，国家药监局发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，提高了对中药注射剂的质量要求。例如，其中规定，有效成分制成的注射剂，主药成分含量应不少于90％；多成分制成的注射剂，所测成分应大于总固体量的80％。此外，药物质量检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应建立色泽、ｐＨ值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体、蛋白质、鞣质、异常毒性检查及刺激、过敏与溶血试验等检查项目。
国家药监局副局长吴浈表示，现有的部分注射剂品种，尤其是一些“地标”升“国标”的品种，研制基础较薄弱、生产工艺有缺陷、质量水平不高，存在一定的安全隐患。因此，从2009年开始，国家食品药品监督管理局将陆续对注射剂类药品开展上市后再评价工作。
2009年1月13日，国家药监局对地方各局下发了一个“关于开展中药注射剂安全性再评价工作”的通知。其中提到，中药注射剂是我国中医药文化的组成部分，是现代中医药创新取得的成果，已经成为临床疾病治疗的独特手段，正在发挥不可替代的作用。
据知情人士透露，这句对中药注射液进行定性的表达，来自国家卫生部高层。从国家相关部门的表态看，监管部门对于中药注射液不会“一棍子打死”，但未来的审批和监管无疑会越来越严格。
2009年1月21日，卫生部、国家药监局、国家中医药局发出《关于加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》，通知规定，药品生产企业要指定专门机构或人员负责中药注射剂不良反应报告和监测工作；中药注射剂应当在医疗机构内凭医师处方使用；医疗机构应当制定对过敏性休克等紧急情况进行抢救的规程。
孙忠实认为，无论中药注射剂怎样发展，最关键的仍然是要做到安全、有效。
■链接
什么是中药注射剂？
作为中药现代化探索方向的中药注射剂，与传统中医药的关系到底该怎样？还没有统一的认识，以下是部分定义：
《中国药典》的定义是“系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。”
《中药药剂学》的定义是“以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂。”
《中药注射剂学》的定义是“中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂。”
