来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品
作者/朱萍 实习生 杨瑜
北京时间7月22日凌晨，Science发表了一篇历时六个月的调查报告，指称美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné发表的20余篇论文存在学术不端行为。其中包括一篇于2006年在Nature上发表的，被引用量高达2300多次的开创性论文。调查报告一经发表，就引起了学术界的轩然大波。
该篇论文的第一作者为Sylvain Lesné，通讯作者为其导师——著名神经科学家、明尼苏达大学教授Karen Ashe。在论文中，Sylvain Lesné与其余团队成员发现了一种之前未知的β淀粉样蛋白亚型，并称其为Aβ*56。Ashe教授在个人社交平台上将Aβ*56称为“在阿尔茨海默研究中，首个从大脑组织中发现，且能导致记忆衰退的物质”。
然而，在此次调查中，经过著名独立图像分析师和顶尖的阿尔茨海默症研究人员的严密分析，发现该篇论文中的图片存在拼凑问题。自该篇论文发表以来，无数研究将其研究成果当作研究基础，而今被证实存在造假行为，这或许给阿尔茨海默症的研究带来一定负面影响。
北京大学第一医院神经内科主任孙永安向21世纪经济报道记者指出，“淀粉样蛋白假说”学说本身还是有基础的，现在受质疑更多的是Aβ*56。据了解，礼来、渤健、卫材等药企的相关研究都是基于淀粉样蛋白假设的。
造假影响有多大？
此次调查是来自范德堡大学的Matthew Schrag教授。Schrag教授是一名研究阿尔茨海默症的年轻科学家，先前因公开批评获批上市的渤健阿尔茨海默症药物Aduhelm而受到了一定关注。
2021年8月，Schrag经同事介绍，开始帮助一名律师调查一种治疗阿尔茨海默症的实验性药物——Simufilam。该药物的开发商Cassava Sciences公司声称，它可以改善认知能力，部分原因是修复了一种蛋白质，这种蛋白质可以阻断大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。
在运用自己的技术和医学知识储备，对有关药物及其基础科学的公开图像进行了调查的过程中，Schrag偶然发现了这篇2006年发表在Nature上的开创性论文包含了多张经过篡改的图像。
于是，Schrag将收集到的证据递交给了期刊和NIH。Science为此进行了长达6个月的调查，邀请了独立的图像分析专家，以及多名顶尖的阿尔茨海默病研究人员（其中包括德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经学家George Perry和加州大学旧金山分校博士John Forsayeth等）对论文和图片进行进一步的研究，最终证实了Schrag的调查结果。
业界指出，上述论文的造假可能对阿尔茨海默病的研究产生了长达16年的误导。
阿尔茨海默症是一种以记忆力衰退和认知功能下降为主要临床表现的神经退行性疾病，目前全球约有3000-3500万患者。随着病程进展，患者逐渐失去行为能力，给家庭和社会带来沉重的负担。但遗憾的是阿尔兹海默症的病因尚未完全探明，目前也不存在有效的治疗手段。
大量沉积的淀粉样斑块是阿尔茨海默症患者大脑中最明显病理改变之一。围绕淀粉样斑块及其主要成分Aβ，有学者提出若干假说，认为它们是造成阿尔兹海默症的主要原因。其中，“淀粉样蛋白级联假说”指出，Aβ聚合形成的不溶性淀粉样斑块通过细胞毒作用损害神经元诱发了阿尔兹海默症。然而在临床试验中，数款能清除Aβ的候选药物却未能带来有效的认知改善，加之有研究发现认知衰退早在斑块形成之前便已出现，“淀粉样蛋白级联假说”因此备受质疑。
在此基础上，学者又提出“Aβ寡聚体假说”，认为聚合度较低的Aβ寡聚体而非高聚合度的淀粉样斑块才是导致阿尔茨海默症的元凶。研究发现这类寡聚体与神经元之间的交流异常有关，人体研究也发现在阿尔茨海默症患者体内，此类寡聚体的水平更高。但没有人能明确表明这类寡聚体能直接导致认知能力的衰退。
2006年Lesné所撰写论文显示，Lesné和他的团队发现了一种可以溶解在体液中的Aβ亚型：Aβ*56，当人们将Aβ*56分离出来并注射到幼鼠体内时，它们回忆简单的，以及过去已经学习过的信息的能力发生了急剧的下降。此后，这篇论文被广泛引用，自发表以来已经被引用了约2300次，是2006年后该领域引用数量第五高的研究。
不过，除了此次风波中被质疑外，学界也早对Aβ*56产生了怀疑。一些科学家指出这些寡聚体非常不稳定，很难被纯化出来，很多实验室尝试寻找Aβ*56，也都无法重复这一发现。哈佛大学的阿尔茨海默症专家Selkoe教授则更不客气地指出，在混有曾被冰冻，并被处理过的大脑样本中，想要分离出细胞内和细胞外的可溶性寡聚体，从生物化学上看是不可能的。而这一方法是2006年该论文的基础。
此次论文造假事件的揭露，更加让人们怀疑Aβ*56存在的真实性。同时，也让人们不禁产生疑问：专注于抗淀粉样蛋白（Amyloid β，Aβ）靶点进行阿尔茨海默病药物研究是否是错误的？
诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家Thomas Südhof所说：“最直接、最明显的损害是浪费了NIH（美国国立卫生研究院）的资金和该领域的思维，因为人们把这些结果作为自己实验的起点。”
据统计，自2006年到2021年，美国NIH对于“淀粉样蛋白、寡聚体、以及阿尔茨海默症”研究的经费从几乎为零，猛增到了近3亿美元。本年度，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元（约合108.14亿人民币），约占阿尔茨海默症总资金的一半。
一位医药行业资深人士向21世纪经济报道记者表示，上述论文虽然非常轰动，被引用超过2300次，全世界很多科学项目基金都在支持相关研究，但事实上，已经有数千科学家在重复实验之后质疑这件事。质疑Aβ*56可能造假，并非刚开始，而是十几年以来一直有科学家提出质疑。
“死亡之谷”盼回音
阿尔茨海默症临床疗法的靶点除却Aβ蛋白外，在神经保护、突触活性和神经递质、线粒体、神经炎症等领域也拥有许多靶点，没有一个得到了如同β淀粉样蛋白假说那样的关注。但自论文发表至今，涌现出的大量以淀粉样蛋白为靶向的临床试验，几乎都以失败告终了。
6月16日，罗氏与班纳阿尔茨海默症研究所（Banner Alzheimer’s Institute，BAI）联合宣布，抗β淀粉样蛋白（Amyloid β，Aβ）单克隆抗体crenezumab在预防常染色体显性遗传阿尔茨海默症的临床II期试验API ADAD中未能达到主要终点。
罗氏并不是第一次在阿尔茨海默症的研究中失败，也不是第一个在针对β淀粉样蛋白沉积的临床试验中折戟的制药巨头。在此前，辉瑞、强生、礼来、默沙东、武田等老牌药企都在该领域有过马失前蹄的经历。其中，遭受挫折最多、最百折不挠的当属礼来。
2016年，礼来Ⅲ期临床药物Solanezumab未能达到主要临床终点，宣告失败。2018年，礼来又宣布，其和阿斯利康停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂Lanabecestat治疗阿尔茨海默症的全球Ⅲ期临床试验。至少两次的失败并没有使得礼来放弃对阿尔茨海默症的研究。
2021年3月，礼来在《新英格兰杂志》公布了研发的阿尔茨海默症新药Donanemab的II期临床试验论文，并在21年6月取得了FDA授予的突破性疗法认证。今年6月29日，礼来中国宣布，Donanemab获得国家药品监督管理局的临床试验批准。目前Donanemab的Ⅲ期临床试验正在进行，其结果也尚未可知。
近20年来，唯一被FDA批准上市的AD药物是渤健和卫材共同研发的阿杜卡玛单抗（Aduhelm）。2021年6月7日，FDA不顾独立委员会10票反对1票弃权的反对意见，在需要后续实验确证的前提下批准了同为抗β淀粉样蛋白的Aduhelm在美国上市，用以治疗所有类型的AD。
但在获批一个月后，FDA决定收缩Aduhelm适应症范围，将适应证修改为用于治疗轻症AD患者。后美国医疗保险和医疗补助服务中心在经过对试验数据和患者反馈的研究后，又宣布将限制Aduhelm在美国联邦医疗保险内的覆盖范围，仅限于参加临床试验的患者。由于实际效果尚存争议、脑水肿等副反应频发，Aduhelm不仅销售惨淡，遭渤健降价处理，更被EMA和PMDA拒绝在欧洲和日本上市。
中国市场，2019年11月，绿谷制药所研发的甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”）获国家药监局“有条件批准”上市，填补了我国药品在治疗阿尔茨海默病领域的空白。但自上市至今，行业也存在诸多质疑。今年5月13日，绿谷制药官方公告称，受新冠疫情和融资未能到位的多重影响，提前终止甘露特钠胶囊在国际多中心Ⅲ期临床研究。至于是因疗效不佳被迫停止试验还是确如其所说是由于资金困难，恐怕只有绿谷制药自身知晓。
业界达成一致的是，阿尔茨海默症市场前景广阔，《2021年世界阿尔茨海默病报告》数据显示，全世界有5，500多万人患病，预计到2030年将达到7，800万，这意味着若研发成功意味着占据数百亿市场。另有报道称，患者人数众多，每年都耗资巨大，现有统计数据显示，仅美国每年就要消耗掉2700多亿美元，折合人民币超过1.8万亿元；但从历年看，业界也一致认同，阿尔茨海默症研究就是一个巨大的“天坑”，NIH（美国国立卫生研究院）近年为此投入超10亿美元，各大药企研发投入总额已达数千亿美元。
即便开发理念十分特别，并不在常见的β-淀粉样蛋白或tau蛋白上下手的阿尔茨海默症药物AL003近日也宣告失败。
据了解，2017年10月24日，艾伯维宣布与Alector达成合作，双方共同开发治疗阿尔茨海默症新药AL003。为此，艾伯维付出了2.05亿美元的预付款，以及承诺将要给出的2000万美元股权投资，共计2.25亿美元。
Alector的开发理念十分特别，并不在常见的β-淀粉样蛋白或tau蛋白上下手，而是以一种类似肿瘤免疫治疗的作用机制，通过利用人体自然免疫力抵御神经退行性疾病，直接刺激大脑中小神经胶质细胞的扩增和运动，摆脱了传统治疗神经退行性疾病针对β-淀粉样蛋白或tau的争论。
但艾伯维却在与Alector审查完AL003计划的后续步骤后，选择了退出，具体原因并未公布。不过有报道称，从Alector公布的一期临床数据来看，每月注射一次AL003可以有效降低患者CD33的表达，15mg以下的常规剂量下安全性和耐受性良好，但有两名健康志愿者在接受高剂量注射后出现了严重副作用。
从国内到国际，针对阿尔茨海默症的创新药研究赛道就像一个令人害怕的“死亡之谷”，一批又一批药企进入，却始终没能得来成功的回音。大量的失败归根结底是由于阿尔茨海默症致病机制的不明确。但仍有企业前仆后继，市场也期待有真正的新药面市，未来只能拭目以待。
