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乳腺导管原位癌（DCIS）的癌细胞，仍局限在乳腺导管和小叶内。
部分病灶会突破导管外的肌上皮层和基底膜，发展成浸润性乳腺癌，但许多病灶长期不会走到这一步。
以往的研究发现，浸润癌中的许多驱动性遗传改变，在原位癌阶段就已出现。这让研究人员把目光移向癌细胞周围的组织，看看癌细胞还没越过导管边界时，周围的血管、基质和免疫细胞已经发生了什么变化。
近日，由美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心Nicholas Navin、Savitri Krishnamurthy，以及贝勒医学院的Alastair Thompson联合领衔的研究团队，在《科学》杂志上发表一篇研究论文，绘制了雌激素受体阳性乳腺导管原位癌的细胞图谱。
他们发现，在癌细胞仍局限于导管内时，癌症相关成纤维细胞、血管内皮细胞和肌上皮细胞就已在病灶周围形成环状结构。多数免疫细胞聚集在导管外，富含脂质的一类巨噬细胞却能进入导管，紧邻癌细胞。独立随访数据还显示，部分细胞变化与日后复发有关。
为了判断哪些变化在浸润前就已出现，研究人员比较了三类雌激素受体阳性的手术样本：53例单纯导管原位癌、29例原位癌与浸润性导管癌并存的病灶，以及47例浸润性导管癌。他们还纳入30份来自乳房缩小术的正常乳腺组织作为参照。
单细胞RNA测序共分析854911个细胞，识别出9大类细胞和60种细胞状态。他们另对39份组织样本开展空间转录组分析，查看不同的细胞究竟位于导管内、导管边缘，还是更远的组织里。
最先引起他们注意的是导管周围的支持组织。原位癌中已经出现更多癌相关成纤维细胞和肿瘤相关血管内皮细胞，两类细胞都沿病灶边缘分布；紧贴导管外侧、原本参与维持导管边界的肌上皮细胞，也出现了一种与基质重塑有关的状态。三类细胞共同围绕病灶，形成“癌症基质环”。到了浸润癌阶段，成纤维细胞和肿瘤相关内皮细胞进一步富集，但研究人员没有看到这种围绕完整导管的环状排列。
那这些变化是否与复发有关呢？研究人员利用独立的TBCRC随访队列，从216份原位癌组织的整体RNA数据中估算细胞比例。后来出现原位癌或浸润癌复发的病例，初始病灶中估算的肿瘤相关内皮细胞比例更高。癌相关成纤维细胞虽然在原位病灶周围增多，但其比例与复发的关联未达到统计学显著。
接着，研究人员检查了哪些免疫细胞能接近导管内的癌细胞。一类表达TREM2、具有脂质代谢特征的巨噬细胞，在原位癌中已经增多，并且是离癌细胞最近的巨噬细胞亚群。另一类表达LYVE1的组织驻留巨噬细胞主要分布在导管外，在原位癌和浸润癌中都较少。
在独立的TBCRC随访队列中，后来未复发的患者，其初始病灶中LYVE1阳性巨噬细胞的估算比例更高。从淋巴细胞的角度来看，研究人员发现多数T细胞和B细胞留在导管外，有些在病灶附近聚集成三级淋巴结构。这样的分布提示，导管边界可能限制部分免疫细胞接触癌细胞。
在确定周围细胞的位置后，研究人员再看导管里的癌细胞在做什么。团队发现，导管原位癌细胞的基因表达特征，与正常乳腺导管和小叶内层一类能响应激素的上皮细胞最相似。这提示，这类细胞可能是雌激素受体阳性导管原位癌的起源。
在原位癌阶段，与细胞增殖和干扰素应答有关的基因活动已经增强，而且两类细胞分布不同：增殖中的癌细胞多靠近导管边缘，呈现干扰素应答的癌细胞则更多位于导管中央。最后，研究人员把癌细胞与周围细胞的位置叠加起来，再次看到导管内的癌细胞与富脂巨噬细胞相邻，导管外则是由三类细胞围成的基质环。
总的来说，科学家绘制的这张图谱说明，乳腺癌细胞在突破导管之前，周围的基质、血管和免疫细胞就已重新排列组合。此外，研究发现了肿瘤相关内皮细胞和LYVE1阳性巨噬细胞与复发相关，为今后识别高风险病灶提供了可验证的线索。
