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动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生，从来不是单一因素在作祟。脂质沉积与动脉炎症相互交织，共同推动斑块的形成、进展与破裂。其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白(a)[Lp(a)]反映了与载脂蛋白B相关的致动脉粥样硬化风险，而超敏C反应蛋白（hsCRP）则是反映体内炎症状态的重要标志物。
既往女性健康研究、EPIC-Norfolk研究及英国生物银行研究已发现，三项指标均与ASCVD风险独立相关，多项指标同时升高的人群面临更高的长期风险。
近日，荷兰阿姆斯特丹大学的Nick S. Nurmohamed团队在JACC发表最新研究，在既往研究基础上检验了三项指标之间的交互作用，并评估了联合检测对现有临床风险预测模型的增益。
他们通过对15676名不同族裔成年人进行长期随访发现，LDL-C、Lp(a)和hsCRP均与ASCVD发生风险独立相关，三项指标同时升高者的风险达到均未升高者的2.44倍。三项指标之间未观察到显著的交互作用，而在现有临床风险预测模型中加入Lp(a)和hsCRP，能够进一步改善长期ASCVD风险预测表现。
研究团队利用HELIUS多族裔人群队列，纳入15676名无心肌梗死或缺血性卒中病史的成年人，平均年龄44.4岁，女性占56.0%。其中，非洲血统、欧洲血统和南亚苏里南裔人群分别占45.8%、39.8%和14.4%。
研究者在基线时测定参与者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白(a)[Lp(a)]和超敏C反应蛋白（hsCRP）水平，并通过全国医疗登记数据追踪心血管事件。中位随访8.9年期间，共发生378例首次动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件，包括126例非致命性心肌梗死、87例非致命性缺血性卒中、117例冠状动脉血运重建及48例心血管死亡。
首先，研究团队分别评估了三项指标与ASCVD发生风险的独立关联。
在调整年龄、性别、族裔、其他两项生物标志物，以及吸烟、降脂治疗、收缩压、糖尿病、肾功能等因素后，LDL-C、Lp(a)、hsCRP最高五分位相对于最低五分位的ASCVD发生风险分别为增加39%、86%和51%。
连续变量分析中，LDL-C每升高1 mmol/L，风险增加23%；Lp(a)与hsCRP每增加一个对数单位，风险分别增加12%与13%。值得注意的是，三项指标之间的相关性较弱（Spearman ρ为-0.09～0.11），提示它们提供的风险信息重叠程度较低。
接下来，研究者进一步分析多项指标同时升高的影响，并将各指标处于最高五分位定义为升高。
结果显示，LDL-C与Lp(a)、LDL-C与hsCRP、Lp(a)与hsCRP同时升高的人群，ASCVD风险分别是相应两项指标均未升高者的1.79倍、1.89倍和1.92倍。当三项指标同时升高时，ASCVD风险达到三项指标均未升高者的2.44倍。
相加和相乘交互作用分析结果则表明，三项指标之间未观察到显著的交互作用，提示它们可能通过相对独立的途径影响ASCVD风险。
研究团队还发现，尽管不同族裔人群的LDL-C、Lp(a)和hsCRP水平分布存在差异，但随着升高指标数量增加，ASCVD风险均呈上升趋势。不过，不同族裔的绝对风险仍存在明显差异，其中南亚苏里南裔人群的ASCVD发生风险整体较高。
最后，研究团队评估了联合检测能否提高现有临床模型的预测能力。
在基于PREVENT-ASCVD的临床风险预测模型中加入Lp(a)和hsCRP后，10年风险预测的曲线下面积（AUC）由0.768提高至0.775，连续净重新分类改善指数（NRI）为0.165，均提示模型的风险预测能力有所改善。
总之，这项研究支持了从多个维度综合评估ASCVD风险的必要性。长期以来，降低LDL-C一直是ASCVD预防的重要策略，但心血管风险并不完全取决于胆固醇水平。Lp(a)所反映的遗传相关风险，以及hsCRP所提示的炎症状态，同样值得关注。
从临床应用来看，联合评估三项指标，有助于识别传统风险评估可能未充分反映的危险因素，为制定更有针对性的预防策略提供参考。未来，针对胆固醇、Lp(a)及炎症等不同途径开展综合干预，也值得进一步探索。
