本报讯 （记者 李珂） 高尿酸血症已成为全球性代谢疾病，患病率超过14%，且呈年轻化趋势，是痛风、肾结石等疾病的重要危险因素。目前临床常用降尿酸药物，存在肝损伤、超敏反应等局限。
近日，厦门大学生命科学学院/附属翔安医院左正宏教授、何承勇教授团队在国际学术期刊《科学》的子刊《科学·转化医学》在线发表研究论文，首次鉴定出RINL（Ras and Rab interactor-like）是肾脏尿酸排泄的负调控因子，而天然产物四氢姜黄素可靶向降解RINL，在多种高尿酸血症小鼠模型中显著降尿酸、改善肾功能。
据介绍，高尿酸血症的诱发因素主要有遗传、环境污染暴露、饮食生活方式等。何承勇说，随着生活水平提高，高脂、高果糖、高嘌呤饮食摄入过多，部分工业化学物也被报道会影响尿酸稳态。据中国疾控中心统计，2018年我国18至29岁男性高尿酸血症发病率高达32.3%，且比例不断升高。
肾脏是尿酸排泄的主要器官，而尿酸排泄障碍是高尿酸血症的重要成因。因此，研究团队选取了一个高尿酸血症/痛风家系，对家系中的患者和健康成员进行全外显子测序。通过对比发现，RINL基因的致病突变在患者中均出现，而健康成员无此突变，由此锁定了一个全新的研究方向。
何承勇说，此前已有文献表明，RINL基因在调控物质转运方面有重要作用，但与尿酸转运相关的影响则未见报道。团队的研究发现，RINL基因致病突变会增强RINL蛋白稳定性，使其逃避蛋白酶体降解，从而加重尿酸排泄障碍；RINL基因过表达或功能获得性突变，会诱发高尿酸血症；相反，在RINL基因敲除的人肾小管上皮细胞，以及RINL全身性和肾小管条件性敲除小鼠中，尿酸排泄增强，血清尿酸降低。这些证据表明，RINL是肾脏尿酸排泄的负调控因子。
机制方面，据何承勇介绍，RINL可激活一种参与细胞内物质运输的小G蛋白RAB5C，进而促进尿酸外排转运蛋白ABCG2内化并降解，减少ABCG2在细胞表面丰度，抑制尿酸排泄。研究还发现，RINL基因在肠道表达极低，敲除它不影响肠道ABCG2表达及粪便尿酸排泄。
基于分子对接、细胞实验和微量热涌动实验，团队从1500余种天然产物中筛选出了四氢姜黄素。它是姜黄素体内代谢产物，目前报道有抗炎、抗氧化、美白等生物功效，但体内靶点不明确。研究发现，四氢姜黄素能特异性结合RINL蛋白的关键位点，诱导RINL蛋白不稳定并通过蛋白酶体途径降解。在细胞实验中，四氢姜黄素可降低RINL、恢复ABCG2表达，促进尿酸分泌；在RINL敲除细胞中，该效应消失。在多种高尿酸血症小鼠模型中，四氢姜黄素均能显著降低血尿酸、肌酐和尿素氮，改善肾功能，增加尿酸排泄，减轻肾小管损伤，并延长疟疾感染小鼠生存期。
据悉，厦门大学生命科学学院博士生韩长顺、何承勇教授和厦门大学附属第一医院肾内科胡伟平主任为论文共同第一作者，左正宏教授、何承勇教授为共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金和福建省自然科学基金杰出青年基金等资助。
