硬脑膜转移是乳腺癌、肺癌、前列腺癌等晚期实体肿瘤极具破坏性的颅内并发症，约 9% 的晚期恶性肿瘤患者会受累。相较于脑实质转移与软脑膜转移，该领域长期受限于能够模拟关键病理关联的动物工具，疾病微环境演化机制尚未得到充分解析，临床缺乏针对性干预手段，存在显著未被满足的医疗需求。
脑膜淋巴管是中枢边界关键的免疫引流结构，负责将脑脊液代谢产物与肿瘤抗原转运至颈深淋巴结，是中枢实现免疫监视的重要解剖基础。复旦大学迟喻丹团队在2024年Nature Cancer的研究证实，软脑膜转移过程中中枢边界屏障会发生动态重塑，脑膜免疫微环境深刻调控肿瘤转移进程。但在硬脑膜转移中，脑膜淋巴管将发生何种病理性重构、该重构是否参与肿瘤免疫逃逸，尚缺少系统性实验阐释。
2026 年 9 月 30 日，复旦大学迟喻丹研究团队于Nature在线发表题为Osteoclasts intercept meningeal lymphatic paths for dural metastasis的研究论文。该研究跳出既往肿瘤脑膜局部互作的研究框架，将颅骨骨髓微环境纳入硬脑膜转移的病理演化链条，建立匹配核心疾病表型的小鼠研究体系，阐明肿瘤相关破骨细胞分泌 ANG2 损毁脑膜淋巴管、进而造成抗肿瘤免疫失活的分子机制，为硬脑膜转移的机制理解与靶向干预提供新的理论依据与候选分子靶点。
颅骨病变参与硬脑膜转移病理进程
硬脑膜转移的机制研究长期面临现实约束：已有的颅内转移小鼠模型大多侧重于模拟肿瘤在脑膜的定植增殖，较少兼顾临床患者中经常并存的颅骨脑膜耦合病理改变。由此，很多研究主要围绕肿瘤脑膜局部互作展开，难以解析颅骨与硬脑膜界面联动参与疾病演进的过程，也很难对临床队列观察到的多样化疾病表型给出合理解释。
研究团队回溯临床队列 CT 与磁共振影像，识别出一项疾病特异性影像学特征：硬脑膜转移患者病灶邻近颅骨普遍出现溶骨性侵蚀、骨质变薄；而脑实质转移、软脑膜转移以及良性脑膜瘤病例均不出现该骨质损伤。过去领域普遍将颅骨溶骨视作硬脑膜转移的继发性伴随损伤；而该组临床观察提示，颅骨病理性重塑并非单纯疾病下游后果，有可能作为上游事件参与推动硬脑膜转移进展。
基于这一临床线索，经过多轮体内筛选，研究建立特异性小鼠硬脑膜转移模型。该模型肿瘤主要局限于硬脑膜，极少侵袭脑实质与颅外组织，能够在模型体内复现 “颅骨溶骨硬脑膜肿瘤” 这套临床系统性病变表型，为解析二者之间的交互机制、开展干预药效评估提供了可用的体内工具。
脑膜淋巴管发生特异性病理性损毁
借助免疫荧光染色与双光子活体成像，团队对比不同中枢肿瘤模型中脑膜淋巴管重塑规律，证实淋巴管结构重构具有明确的疾病依赖性。胶质瘤中脑膜淋巴管发生增生，软脑膜转移同样伴随淋巴管密度上调；与之不同，硬脑膜转移并未提升淋巴管总体密度，而是诱发管腔扩张、囊泡膨出、管腔连续性断裂等结构性损伤，脑脊液向颈深淋巴结的引流功能显著下降。这说明硬脑膜转移并不诱导淋巴管新生，而是直接破坏淋巴管结构完整性，削弱中枢边界的免疫监视能力。
单细胞转录组测序进一步解析病灶免疫微环境。硬脑膜转移病灶存在大量免疫细胞浸润，CD8⁺T 细胞占 TNK 细胞群体的比例高于正常对照与软脑膜转移组。但该群浸润 CD8⁺T 细胞高表达 PD1、TIM3 耗竭相关分子，IFNγ、TNF 等效应分子分泌能力受损，处于功能耗竭状态。值得关注的是，硬脑膜转移病灶特异性富集破骨细胞，而生理硬脑膜及软脑膜转移病灶几乎检测不到该类细胞，提示破骨细胞在该微环境下承担特殊病理功能。
研究确定血管生成素2（ANG2，编码基因Angpt2）是破骨细胞介导病理损伤的核心效应分子。病灶界面多核破骨细胞为 ANG2 主要来源，生理条件下长骨破骨细胞几乎不表达该分子。ANG2 的生物学效应高度依赖微环境：在胰腺癌、β 细胞肿瘤中可以促进淋巴管发育；而在硬脑膜转移局部，破骨细胞来源的 ANG2 介导脑膜淋巴管病理损伤。
外源给予重组 ANG2 可抵消破骨细胞清除带来的保护效应，加重淋巴管结构缺陷，加剧免疫细胞耗竭，推动肿瘤进展。破骨细胞特异性下调Angpt2则可以修复脑膜淋巴引流，降低肿瘤负荷，延长荷瘤宿主生存期。脑膜内皮细胞转录组提示，ANG2 可能通过扰乱淋巴管内皮代谢稳态，最终引发淋巴管结构与功能缺陷。
该研究同时揭示破骨细胞的功能异质性。经典溶骨性骨转移中，破骨细胞以骨基质吸收为核心功能；硬脑膜转移病灶中的破骨细胞，除介导颅骨溶骨之外，还通过分泌细胞因子执行免疫调控，破坏中枢边界免疫屏障。这拓展了对骨源细胞在肿瘤转移中的功能认知：骨骼微环境细胞不只是为肿瘤提供定植龛位，还能够通过跨组织信号通讯，改变远端边界组织的免疫防御状态。
靶向破骨细胞活性重塑中枢边界免疫，阻断转移进展
使用唑来膦酸抑制破骨细胞活化后，小鼠受损脑膜淋巴管病理形态得到修复，脑脊液引流功能恢复；伴随淋巴通路重建，病灶免疫抑制微环境发生重编程，抗肿瘤免疫应答重新激活，肿瘤增殖受到抑制，荷瘤小鼠生存期延长。
系列功能回补实验进一步明确干预效应的依赖条件。清除 CD8⁺T 细胞，或是通过外科结扎颈深淋巴结人为中断脑膜淋巴引流，药物介导的肿瘤抑制效应便显著减弱。该结果表明，完整的脑膜淋巴引流通路是抗肿瘤免疫得以建立的先决条件，CD8⁺T 细胞是免疫环路内的关键效应组分，但不能代表全部保护机制。功能实验也确立跨组织调控的因果关系：颅骨来源破骨细胞能够通过扰动硬脑膜淋巴网络，自上而下塑造颅内转移病灶的整体免疫格局。
置于颅内转移的广义研究范畴来看，既往工作大多关注肿瘤细胞自身侵袭定植能力，或是脑、脑膜局部微环境对肿瘤的庇护作用。本研究提出更加深入的理解：骨骼微环境可作为上游调控节点，依靠组织界面的细胞因子通讯破坏中枢免疫屏障，进而决定颅内转移的疾病走向。在已确立的肿瘤-微环境二分理论框架下，为解析外周与中枢的肿瘤系统性转移提供新思路。
该工作为临床长期观察到的硬脑膜转移合并颅骨溶骨现象提供分子层面解释，更新对硬脑膜转移发病机制的认知。需要客观说明，相关干预策略仍处于临床前研究阶段，有待后续临床队列进一步验证。从转化角度，靶向破骨细胞活性具备干预硬脑膜转移的潜在价值，ANG2 也可作为后续药物开发的候选靶点，需进行临床前安全性评估，进一步为此类难治颅内转移疾病提供可靠的干预思路。
复旦大学脑科学转化研究院、华山医院迟喻丹研究员、陈亮教授，华东师范大学赵加旭研究员为本论文共同通讯作者；华山医院曾睿、华东师范大学赵加旭、脑科学转化研究院彭海豹为共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11082-6
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