麝香酮通过调节前扣带皮层谷氨酸能神经传递快速干预外周炎症引起的抑郁状态
Muscone Exerts Rapid Antidepressant Effects Through Modulating Glutamatergic Neural Transmission in the Anterior Cingulate Cortex Against Peripheral Inflammation-induced Depression
仇肖允1,† • 张小杰1,† • 杨远志1,† • 孙敏娟1,† • 笪晓丽1 • 刘家颖1 • 王睿1 • 梁静佳1 • 蒋旭宏1 • 田港1 • 单琪媛1 • 杜禹1 • 李丽红1 • 程立1 • 汪仪1 • 陈忠1,* • 徐层林1,*
1浙江省中西医结合脑病协同创新中心，浙江省神经精神药理学全省重点实验室，浙江中医药大学附属第二医院（浙江省新华医院），浙江中医药大学药学院，杭州 310053，中国
第一作者：仇肖允、张小杰、杨远志、孙敏娟
通讯作者：徐层林、陈忠
抑郁症是全球高发的精神障碍，其中由外周炎症诱发的抑郁症（如感染、炎症性肠病等伴随抑郁状态）尤其棘手，患者抑郁症状更严重、复发率更高，而传统一线抗抑郁药（如氟西汀等SSRIs）不仅起效缓慢（数周至数月），且有效率仅30%-50%。氯胺酮等快速抗抑郁药虽备受关注，但其精神副作用与成瘾风险也令人担忧，临床应用受限。
本研究聚焦中药麝香的核心活性成分——麝香酮。本研究结果显示，麝香酮可在5分钟（鼻腔给药）或30分钟（腹腔给药）内快速逆转外周炎症诱导的小鼠抑郁样行为（图1），并且不影响其运动功能与皮层脑电活动，展现出快速、安全的独特优势。
研究人员首先在经典的LPS（脂多糖）诱导的急、慢性炎症以及DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导的结肠炎等炎症诱发抑郁相关模型中证实：单次给予麝香酮即可显著改善小鼠的抑郁样行为（如悬尾实验、强迫游泳实验中不动时间缩短以及飞溅测试中理毛时间增加），效果优于氟西汀。令人意外的是，麝香酮并不能降低血液中炎症因子水平，提示其抗抑郁作用并非源于直接抗炎，而可能通过中枢机制实现。
通过全脑c-Fos筛查，研究人员锁定了一个关键脑区——前扣带皮层（ACC）。该脑区在情绪调控中具有核心地位，且在炎症抑郁模型中表现出神经元过度激活。研究人员进一步发现，这种过度激活主要发生在ACC谷氨酸能神经元上，而麝香酮能够特异性抑制这群神经元的兴奋性。接着，通过化学遗传技术特异性激活ACC谷氨酸能神经元，研究人员发现麝香酮的抗抑郁效果完全消失；反之，直接抑制该群神经元则可模拟麝香酮的抗抑郁效应（图2）。以上结果表明：抑制ACC谷氨酸能神经元的过度兴奋是麝香酮快速抗炎性抑郁的核心机制。
那么麝香酮快速抗抑郁的潜在分子机制是什么呢？通过网络药理学分析与分子对接，研究人员锁定了一个候选靶点——大麻素CB1受体。该受体在中枢神经系统广泛表达，主要定位于突触前末梢，介导“突触前抑制”。研究人员发现，麝香酮可显著降低ACC谷氨酸能神经元自发性兴奋性突触后电流的频率，并增加对脉冲比值，提示其作用在突触前。这一效应可被CB1受体拮抗剂AM251完全阻断。更重要的是，CB1受体拮抗剂（AM251）也可完全逆转麝香酮对ACC谷氨酸能神经元兴奋性的抑制作用，以及其在小鼠行为水平的抗抑郁效果，提示CB1受体可能是麝香酮发挥快速抗炎性抑郁效应的潜在分子靶点。
综上所述，本研究首次证实麝香酮作为一种快速、安全、靶向ACC谷氨酸能神经元的新型抗抑郁候选药物，在炎症相关抑郁中的巨大潜力。同时也提示从传统中药中挖掘具有明确神经机制的小分子化合物，仍是现代神经精神药物研发中值得深耕的方向。
图1
麝香酮快速改善急性脂多糖诱导的抑郁样行为。
图2
前扣带皮层的谷氨酸能神经元介导麝香酮的快速抗抑郁效应。
关键词：麝香酮；炎症；抑郁症；前扣带皮层；CB1受体；谷氨酸能传递
https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-026-01633-2
