帕金森病（PD）因其明确的神经元丢失机制和可靶向的神经通路，一直被视为细胞替代疗法最具潜力的应用病种之一。近日，延世大学医学院Dong-Wook Kim在Cell发表相关研究论文。作者从人类胚胎干细胞中生成了高纯度的多巴胺能祖细胞（A9-DPCs）并在一项单中心、开放标签、剂量递增的1/2a期临床试验（NCT05887466）中评估了其在帕金森病患者中的安全性和探索性疗效。12名中重度帕金森病患者接受了双侧壳核移植，分为低剂量组（315万个细胞，n=6）和高剂量组（630万个细胞，n=6）并同时接受免疫抑制治疗。研究未观察到剂量限制性毒性或与移植物相关的不良事件。术后12个月，患者在停药状态下MDS-UPDRS III评分和Hoehn-Yahr分期均改善，且高剂量组改善更显著。多巴胺转运体正电子发射断层扫描（PET）成像显示，移植后双侧壳核后部的摄取值增加且高剂量组的摄取增加更为明显，证实了移植物的存活。这些结果表明，A9-DPC的双侧移植在帕金森病患者中具有良好的安全性，并可能改善其运动症状。
A9-DPC由临床级hESC系SNU-hES32在GMP条件下，按标准化小分子分化方案制备。细胞于分化第19天冷冻建立工作细胞库（WCB），按需解冻并培养至第25天用于移植。13个临床批次中有12个通过质量检测，1批因支原体污染被剔除，相关手术已更换批次重排。最终产品于2–8°C冷藏运输并在放行后36小时内完成移植。
图2 受试者与试验流程
本研究共筛选13名中重度帕金森病患者，其中1名因筛选失败被排除，最终12名患者纳入试验并随机分配至低剂量组或高剂量组。试验采用“3+3”剂量递增设计：首先对低剂量组3例患者进行移植，经3个月观察期未发生剂量限制性毒性（DLT，定义为CTCAE v5.0标准下3级或以上治疗相关不良事件）。安全审查委员会（SRC）评估确认安全性后批准启动高剂量组3例移植。在该组同样未观察到DLT的情况下，SRC进行第二次评估并批准每组各扩增3例。最终共12例患者完成双侧脑内移植，所有患者均进入为期12个月的安全性和探索性疗效评估。研究期间，按计划进行系统的临床评估和影像学检查，包括脑部MRI、多巴胺转运体（¹⁸F-FP-CIT）PET和葡萄糖代谢（¹⁸F-FDG）PET。所有患者接受包含巴利昔单抗、甲泼尼龙/泼尼松龙和他克莫司的免疫抑制方案，持续至术后12个月。基线数据显示，两组在年龄、病程及疾病严重程度等方面均具有可比性均符合中重度帕金森病特征，为后续疗效分析提供了均衡的对照基础。
移植A9-DPC后12个月，患者在停药状态（OFF）下表现出显著的运动功能改善。低剂量组MDS-UPDRS III（OFF）评分平均改善12.7±8.2分，高剂量组改善15.5±3.6分且高剂量组的改善幅度随时间推移显著优于低剂量组。Hoehn-Yahr分期（OFF）也显示类似趋势：低剂量组平均改善1.0±0.6级，高剂量组改善1.7±0.5级。然而，在服药状态（ON）下，两组MDS-UPDRS III评分及Hoehn-Yahr分期均无显著变化，提示移植主要改善了疾病本身的运动症状，而非增强药物反应。此外，非运动症状、生活质量及日常活动能力均有所提升：MDS-UPDRS各部分及总分显著改善；每日“关期”时间在低剂量组从7.56小时减少至3.92小时，高剂量组从8.41小时减少至5.40小时；NMSS、PDQ-39和SE-ADL评分均显示积极变化。认知功能（MMSE和MoCA）在12个月内保持稳定，未见认知下降。尽管随访期间允许调整药物，但两组左旋多巴等效日剂量（LEDD）总体保持稳定，表明临床改善并非源于药物剂量增加。综上，A9-DPC移植可显著改善帕金森病患者的运动与非运动症状，尤其在停药状态下效果明显且疗效呈现剂量依赖性，同时未对认知功能造成负面影响，支持其作为潜在疾病修饰疗法的可行性。
总结
总之，将A9-DPC移植至壳核在12个月内耐受性良好并与中重度帕金森病患者的运动功能、日常生活能力和生活质量的具有临床意义的改善相关。未来仍需开展更大规模、设盲、对照的临床试验，以进一步验证该细胞替代疗法的确切疗效、长期安全性及其潜在的疾病修饰作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.09.010
参考文献
Chang JW, Na HK, Chang KW, Park CW, Kim DH, Park S, Park CY, Eom JH, Nam ST, Jo KS, Jo MY, Choi SK, Hur HJ, Kim S, Kim M, Kim DS, Hwang DY, Kim MS, Jung I, Kim J, Cho MS, Lee PH, Kim DW. Phase 1/2a clinical trial of hESC-derived dopamine progenitors in Parkinson's disease. Cell. 2025 Oct 13:S0092-8674(25)01041-4. doi: 10.1016/j.cell.2025.09.010. Epub ahead of print. PMID: 41086804.
编译作者：六月（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
