（转自：市场投研资讯）
以科学驱动创新，专注癌症与代谢性疾病领域的全球化生物技术公司
来凯医药成立于2016年，总部位于中国，致力于为全球癌症、代谢性疾病及肝纤维化患者开发具有突破性的创新疗法。公司于2023年6月在香港交易所成功上市，凭借其强大的科研能力和国际化布局迅速崭露头角。来凯医药目前已启动包括LAE102、LAE002（Afuresertib）、LAE001和LAE005 在内的七项临床试验，专注于解决肥胖和肿瘤治疗领域未被满足的医疗需求。
全球首创ActRIIA 单克隆抗体，助力减重领域突破肌肉流失困境
LAE102 是来凯医药自主研发的全球首创ActRIIA单克隆抗体，旨在解决GLP-1 受体激动剂减重疗法中常见的肌肉流失问题。GLP-1类药物在减重领域展现出良好的效果，但其副作用之一是导致显著的肌肉流失，影响患者的代谢健康和长期体重维持。LAE102通过靶向ActRIIA受体，有效抑制肌生成抑制素和GDF11的活性，从而促进肌肉生长、减少脂肪堆积。
临床前研究已证实其显著的增肌减脂效果，而I期临床试验结果进一步验证了其良好的安全性和耐受性，未出现严重不良事件。试验数据显示，LAE102 显著提高了激活素A水平，表明其靶点抑制效果强劲。此外，来凯医药与礼来达成合作，联合开发LAE102，旨在加速其全球临床进程。若LAE102能与GLP-1受体激动剂联合使用，有望成为解决减重治疗中肌肉流失问题的突破性方案，推动高质量体重管理领域的发展。
精准靶向AKT信号通路，开启乳腺癌耐药治疗新篇章
Afuresertib（LAE002）是一种可逆性、ATP 竞争性的口服广谱AKT激酶抑制剂，具有高效抑制AKT1、AKT2和AKT3三种亚型的能力。Afuresertib通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，阻断肿瘤细胞的生长和转移信号，展现出广泛的抗肿瘤潜力。目前，Afuresertib已进入HR+/HER2-乳腺癌的III 期临床试验，并在TNBC等多种肿瘤适应症中开展研究。
在Ib期临床中，Afuresertib 联合氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌适应症取得了积极成果。在PIK3CA/AKT1/PTEN变异的乳腺癌患者中，mPFS为 7.3个月,ORR达到33.3%。Afuresertib具有良好的安全性和耐受性，未观察到严重不良事件，进一步巩固了其作为耐药乳腺癌治疗新选择的潜力。针对PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的HR+/HER2-乳腺癌患者的后续关键III期临床试验也已启动。
目录
正文
1. 来凯医药：立足科学创新，聚焦未满足肥胖和癌症医疗需求
来凯制药成立于2016年，并于2023年6月在港交所成功上市。是一家以科学为导向的临床阶段生物技术公司，致力于为世界各地的癌症、代谢性疾病和肝纤维化患者带来创新疗法。截至 2024 年 6 月 30 日，Laekna 已启动 LAE102、LAE002（afuresertib）、LAE001和 LAE005 的七项临床试验，以解决肥胖和癌症领域未满足的医疗需求。
奥博资本是公司第一大股东。OrbiMedAsia（奥博资本）持股比例12.05%，占股比例最高；吕向阳持股比例8.27%，吕向阳的家族信托EalexLLC占比4.91%，余姚阳明股权投资占比约8.83%。前三大股东占比约34%。
核心管理团队均有医学生物背景，并曾在MNC担任重要职位。董事会主席吕向阳博士、首席医学官岳勇博士及首席科学官顾祥巨博士均在诺华等全球知名制药企业任职多年，涵盖药物研发、临床试验以及新药上市申报等领域，具有国际视野和科研实力，为公司的创新药物研发提供坚实保障。
2. LAE102：早期临床结果优秀，携手礼来开展肥胖症治疗临床研究
2.1. GLP-1 靶点药物前景广阔，肌肉流失副作用成焦点
GLP-1 RA 药物市场规模大。随着GLP-1R激动剂药物在减重适应症上的疗效逐渐显现，该领域药物的潜力得到市场认可，根据丁香园insight数据库显示，全球有80余款GLP-1R激动剂正处于临床试验阶段。其中的领军药物司美格鲁肽2017年在美国获批上市，获批适应症为2型糖尿病，并于2021年6月获FDA批准减重适应症；在中国内地，司美格鲁肽于2021年4月获批2型糖尿病适应症。自上市以来，尤其是获批减重适应症后，销量整体维持上升趋势，且增长迅速。司美格鲁肽2024全年的销售收入为2018.49亿丹麦克朗，同比增长38%。
而礼来的替尔泊肽作为GLP1R/GIPR双激动剂，于2022年5月在美国获批上市，获批适应症为2型糖尿病，并于2023年11月获FDA批准减重适应症；在中国内地，替尔泊肽于2024 年 5 月以2型糖尿病适应症获批上市，并于2024年7月获批减重适应症。销额在2022-2024Q2 之间增长较快；而2024Q3受供应链中批发商渠道库存减少的影响，销额和Q2持平，2024Q4恢复高增长速度。2024全年销售额约为165亿美元。
GLP-1 受体激动剂减重的同时伴随较高比例的肌肉流失。根据研究显示，服用这些药物在有效减肥的同时，也会导致肌肉损失（以无脂肪质量FFM下降为指标），在36-72周内占总体重减轻的25%至39%。相比之下，非药物热量限制研究中体重减轻程度较小，导致 FFM损失10-30%。具体而言，按年计算，GLP-1受体激动剂导致的肌肉质量下降比预期的年龄相关肌肉损失高出几倍（每年0.8%，基于40-70岁期间每十年8%的肌肉损失）。
利拉鲁肽和替尔泊肽的两项临床研究均报告了肌肉体积减少问题。在利拉鲁肽的Lundgren和替尔泊肽的SURPASS-3两项临床试验，利拉鲁肽和替尔泊肽 5mg 的肌肉体积Z-Score变化相似，观察到的体重减轻幅度也相似。替尔泊肽10mg和15mg显示体重减轻幅度更大，肌肉体积z分值的减少幅度也更大。
在使用GLP-1RA减重的过程中，瘦体重流失在总减重中占比较大。因为减肥文献中很少有研究精确测量肌肉质量。相反，减肥试验中常见的报告重点包括全身瘦体重的绝对和相对损失。瘦体重是一个更具包容性的指标，不仅包括肌肉质量，还包括器官、骨骼、体液和脂肪组织中的水分。虽然瘦体重无法完全代表肌肉质量，但也可以在一定程度上反映患者肌肉健康情况的变化。具体而言，司美格鲁肽可能导致瘦体重减少占总减重的40%。在STEP-1 试验中，使用司美格鲁肽的患者瘦体重减少了6.92kg（-13.2%），同时总体重减少了15.3kg（-14.9%），意味着瘦体重占总减重的45.2%。同样，在SURMOUNT-1试验中，替尔泊肽最高剂量（15mg）组的瘦体重减少了5.67kg（-10.9%），总减重达到22.1kg（-20.9%），使得瘦体重流失占总减重的25.7%。
作为关键的代谢与免疫调节器官，肌肉组织的流失会引发多系统功能障碍。肌肉质量降低直接削弱氨基酸储备能力，尤其是谷氨酰胺等参与免疫反应的氨基酸供给不足，导致免疫功能受损，表现为感染风险升高、伤口愈合延迟及抗炎调控能力下降。同时，肌肉流失会破坏葡萄糖稳态调节功能，加剧胰岛素抵抗和代谢紊乱风险。更值得注意的是，肌肉分泌的肌动蛋白等信号分子减少，可能进一步影响全身能量代谢平衡和免疫细胞活性调控，形成代谢与免疫的双重恶性循环。因此接受GLP-1RA治疗的患者，在这些疾病方面的患病风险可能会增加。
肌肉流失可能会导致使用GLP-1RA减重的患者体重反弹。部分患者在初步减重后希望停用GLP-1 受体激动剂，但出现体重反弹问题。一般而言，体重反弹主要导致脂肪增加，而非肌肉恢复。研究表明，肥胖成年人经历反复的体重下降与反弹，往往伴随肌肉质量和力量下降，并增加肌肉减少性肥胖的风险。在使用GLP-1RA减重的患者中，由于存在肌肉流失，这种体重循环模式可能比单纯饮食减重更明显，并成为肌肉减少性肥胖的重要诱因，如果没有同时采取策略来防止肌肉大量流失，可能会导致或加剧终身肌肉减少性肥胖。
2.2. 增肌药物赛道蓝海初现，ACTRII等多靶点竞速中
减脂增肌药物赛道存在较为明显的市场空白。正在开发的靶点有肌生长抑制素的激活素 II型受体 (ActRII，包括ACVR2B和ACVR2A等)和肌生长抑制素（GDF8）等。目前在全球开展了肥胖相关适应症的临床试验的药物不到十款，分别为靶向ActivinA的再生元制药的Garetosmab，靶向 ActRIIA 的诺华/礼来的Bimagrumab，靶向GDF8的罗氏的RG-70240、Scholar Rock 的 Apitegromab 和赛诺菲/再生元的 Trevogrumab。其中 Garetosmab、Bimagrumab、Trevogrumab 和 Apitegromab 已在国外进入II期临床阶段，RG-70240目前正在I期临床阶段，LAE102获批临床；而在中国内地，肥胖适应症进入临床试验阶段的仅有来凯医药的LAE102一款。未来的发展方向可能是将这些分子与基于 GLP-1 的疗法相结合。
增肌减重疗法集中在2024年进入临床试验阶段。除礼来制药的Bimagrumab试验在2022年开始临床试验外，其他药物均在2024年开展临床试验，且大部分均为和靶向GLP-1的受体激动剂药物联用。来凯医药的LAE102目前正处于I期临床阶段，而且并未和GLP-1RA药物联用。
Bimagrumab治疗可使得糖尿病和非糖尿病患者的脂肪量大幅减少，同时瘦体重增加。ActRII单抗Bimagrumab在分别关于糖尿病和非糖尿病的临床试验中，均展现出刺激患者减脂方面的强大活性，同时还能增加瘦体重。在2型糖尿病患者中，试验组瘦体重增加1.70kg，而安慰剂组瘦体重减少0.4kg。
LAE102的SAD研究数据显示了令人鼓舞的安全性和耐受性特征。该研究共纳入64名患者，且结果显示，未发生严重不良事件，也没有因不良事件而中止治疗。到目前为止报告的所有治疗相关不良事件都被很好地耐受，其中大多数报告为轻度（1级）实验室检查异常，且没有出现任何临床症状或体征。没有报告任何腹泻病例。试验观察到明显的药物靶点结合和预期的药效动力学生物标志物变化，单次剂量的LAE102给药导致激活素A水平显著且持续增加，表明了强有力的靶点抑制。靶点抑制的持续时间与剂量水平相关。
2.3. 创新ActRIIA 单抗，兼具减重与增肌双重功效
LAE102 是来凯医药自主研发、全球首创的一种ActRIIA单克隆抗体，在临床前模型中已显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。SAD研究中也成功完成，观察到明显的靶标结合和预期的药效学生物标志物变化，以及良好的安全性和耐受性。积极的数据为公司在中国进行的I 期多次递增剂量研究（2025年3月已完成首例入组），及与礼来合作在美国进行的I期临床研究奠定良好基础。此外，LAE102与GLP-1受体激动剂联用可进一步减少脂肪并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失，使LAE102成为一种高质量体重控制候选药物。
肌生长抑制素、激活素和其他分子与 ActRII 受体结合，激活与肌肉损失相关的 ActRII 信号。该受体复合体由两种受体组成，分别为Ⅰ型受体（如 ALK4,ALK5,ALK7）负责信号转导和Ⅱ型受体（如 ActRIIA,ActRIIB）负责配体结合，并激活Ⅰ型受体。ActRII是主要的配体结合受体，它会以高亲和力结合配体形成配受体复合物；配体/ActRII复合物会进一步招募ActRI 并与之结合；结合后，ActRI会被ActRII磷酸化并激活。Smad2和3是激活素/TGFβ特异性Smad，可由活化的ActRI磷酸化。在细胞核中，Smad2/3/4 复合物通过其他的转录辅因子调节基因表达。
因此阻断ActRII 信号有望在减少脂肪堆积的同时，促进肌肉增加。脂肪组织中，通过ActRII受体的激活素信号直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累和肥胖的关键驱动因素。阻断脂肪细胞中的ActRII 信号传导，可促进脂肪代谢。肌肉组织中，通过ActRII 受体发出的信号会抑制肌肉生长并促进肌肉萎缩。阻断骨骼肌中的激活素信号传导可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者改善身体成分和新陈代谢，同时减少脂肪。
来凯医药在保有LAE102的全球权益的前提下，和礼来共同开发LAE102。2024年11月，来凯医药与礼来签订一项临床合作协议，旨在支持和加速LAE102针对肥胖症治疗的全球临床开发。礼来将负责在美国执行一项 I 期研究并承担相关费用。来凯医药保留LAE102的全球权益。2025年01月13日，LAE102成功完成临床试验 I 期SAD研究，其适应症为肥胖症，此外，非小细胞肺癌适应症批准临床，实体瘤和肿瘤适应症处于申请临床阶段，肺动脉高压处于临床前阶段；2024年08月，LAE103启动肌肉减少症的IND支持性研究，并预计于2025年第二季度递交IND申请；LAE123 作为一种针对ActRIIA/IIB双靶点的单克隆抗体，可有力阻断 ActRIIA/IIB与其配体（包括肌生长抑制素、激活素和生长/分化因子）之间的相互作用，不仅在细胞报告基因实验（RGA）检测中表现出卓越的活性，更在动物研究中显示出优秀的药代动力学和疗效。2024年11月，LAE123达到PCC的要求，正式进入IND支持性研究阶段，预计于2025年第四季度递交IND申请。
3. LAE002：广谱AKT激酶抑制剂，助力多种乳腺癌治疗
乳腺癌发病人群位居女性恶性肿瘤第二位。乳腺癌发病人群较多。根据中国国家癌症中心最新发布的报告显示，乳腺癌是女性最常见的癌症之一，发病率为51.71/十万人。HR+/HER2- BC（HR 阳性/HER2阴性乳腺癌）是乳腺癌中最常见的分型，约占新发乳腺癌的70%。TNBC（三阴性乳腺癌）占乳腺癌的10%到20%。
PI3K/Akt/mTOR 通路是肿瘤发生和发展的关键机制之一。它是一种主要的细胞内信号通路，对营养物质、激素和生长因子刺激的可用性作出反应，并已被充分证实在肿瘤细胞生长和增殖中发挥非常重要的作用。PI3K/AKT/mTOR 通路的异常激活与多种恶性肿瘤的发生与发展密切相关，如肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等，特别是在乳腺癌中与晚期乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关。因此，AKT 抑制剂通过降低 AKT 活性成为一种治疗耐药性肿瘤的潜在药物。
LAE002 多领域布局，乳腺癌具有优先优势。LAE002(Afuresertib)是一种可逆性、ATP 竞争性的口服广谱 AKT 激酶抑制剂，具有低纳摩尔级的高效抑制作用，抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3）。2018年，来凯医药从诺华授权获得LAE002的全球权益，目前其在研适应症覆盖乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌等多个瘤种。
LAE002联合氟维司群在HR+/HER2-BC中显示出有前景的抗肿瘤活性。在关于HR+/HER2BC 适应症的IB/III 期临床研究AFFIRM-205(NCT04851613)的 Ib 期数据显示，Afuresertib联合氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌适应症取得了积极成果。在PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的乳腺癌患者中，mPFS为 7.3个月,ORR达到33.3%。Afuresertib 联合氟维司群的安全性耐受性良好，公司对该项研究取得积极成果和递交药品上市申请充满信心，目前其III期临床正在开展中。
