转自：医学界
聚焦2024ESC大会上ATTR-CA相关研究新进展，为临床ATTR-CA防治带来更多思考和借鉴。
心脏淀粉样变（CA）是一种浸润性限制性心肌病，由体内可溶性蛋白发生错误折叠形成不可溶的淀粉样蛋白纤维，沉积于心肌间质，进而引发心脏形态和功能异常[1]。根据沉积蛋白的成分，CA主要分为免疫球蛋白轻链型（AL）和转甲状腺素蛋白型（ATTR），这两型占所有CA的98%以上[2]。其中，ATTR型由肝脏合成的转甲状腺素蛋白错误折叠所致，其根据是否存在基因突变又可分为突变型（ATTRm）和野生型（ATTRwt）[3]。
目前，临床对ATTR-CA认识不足，缺乏诊断意识，导致ATTR-CA患者并未得到准确的诊断及治疗。2024年8月30日-9月2日，欧洲心脏病学会（ESC）年会于英国伦敦举行。作为近年来心血管研究领域的研究焦点，转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）的防治在此次ESC大会中有哪些最新研究成果？本文将撷取2024ESC会上相关研究硕果，一一展开，以飨读者。
HELIOS-B研究：
或为ATTR-CA治疗带来新的选择
目前临床上针对ATTR-CA的治疗分为对症治疗和病因治疗。在病因治疗上，主要利用基因沉默技术，抑制转甲状腺素蛋白（TTR）基因表达，主要包括两类药物，一类是小干扰RNA，另一类是反义寡核苷酸，两者都是通过阻断信使RNA转录减少TTR蛋白的合成。
在今年ESC大会上公布了HELIOS-B研究初步结果[7]，HELIOS-B研究是随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，研究评估了小干扰RNA类药物Vutrisiran治疗ATTR-CA患者的疗效和安全性。研究共纳入655名ATTR-CA，分为安慰剂组和Vutrisiran治疗组[每12周接受一次皮下注射Vutrisiran（25mg），持续治疗36个月]。研究主要终点为全因死亡及心血管事件复发的复合指标，将分别在总人群中和单药治疗人群中（基线时未接受氯苯唑酸治疗）中进行评估。
研究结果显示，与安慰剂相比，在总人群中Vutrisiran显著降低全因死亡或复发心血管事件风险28%（HR 0.72；95%CI：0.56~0.93；P=0.01）；在单药治疗人群中，Vutrisiran降低主要终点风险达33%（HR 0.67；95%CI：0.49~0.93；P=0.02）（如图1所示）。此外，在总人群中，与安慰剂组相比，Vutrisiran治疗组患者6分钟步行测试总距离（与基线时相比）下降较小（最小二乘平均差：26.5m；95%CI：13.4~39.6；P<0.001）和堪萨斯城心肌病调查问卷总评分（KCCQ-OS）下降较少（最小二乘平均差：5.8分；95%CI：2.4~9.2；P<0.001）。在单药治疗人群中也观察到类似获益。此外，在随访观察中，Vutrisiran安全性良好，两组不良事件发生率相似。
图1：HELIOS-B研究主要结果
HELIOS-B研究结果证实，与安慰剂相比，Vutrisiran能显著降低ATTR-CA患者全因死亡或心血管事件复发风险，并改善患者的运动能力和生活质量，且安全性好。Vutrisiran有望成为ATTR-CA患者新的药物治疗选择。
英国ATTR-CA流行病学新洞察：
发病率逐年上升，男性患者占比较高
既往ATTR-CA流行病学研究显示，ATTR-CA属罕见疾病，且发病率存在地区差异[3]。此次ESC年会上发表的一项新研究补充了英国地区的流行病学数据[4]。该研究利用电子健康记录调查了2004年至2021年间CA患者的发病率和患者临床特征。研究共入选3788例CA患者（平均年龄67岁），其中277例ATTRwt-CA，且大多数为老年患者（平均年龄79岁）。研究人员分析ATTR-CA患者诊断低可能原因为CA不同类型间缺乏特异性和ATTR-CA诊断代码利用率低。
研究发现，心衰、原发高血压和呼吸困难是CA患者首次诊断时最常见的临床表现。而在CA的发病率上，研究结果显示，从2004年（0.75/每10万人年）至2019年（1.96/每10万人年）发病率逐年上升，2020年和2021年的发病率略有下降。在这17年间，男性和女性的发病率均有所增加，但男性的发病率始终高于女性（如图2所示）。该研究表明，随着疾病意识的提升，CA发病率逐渐提高，目前亟需加强检测及通过该数据分析来塑造未来疾病路径。
图2：2004年至2021年间英国CA发病率调查（上：总体；下：性别亚组）
确诊中位时间长：
ATTR-CA管理面临巨大挑战
在明确ATTR-CA诊断和治疗之前，患者往往要经历长时间的诊断过程。此次ESC年会上发表的另一项新研究聚焦ATTR-CA患者的人口学和临床特征，调查了患者从首次记录的心脏症状到确诊ATTR-CA的时间[5]。该研究使用美国和日本疾病数据库，记录了2017至2022年间确诊ATTR-CA患者的临床证据。研究共纳入17720例年龄≥18岁的ATTR-CA患者（中位年龄75岁，48.3%为男性），其中日本患者4690例（中位年龄77岁，57%为男性）。
研究结果显示，ATTR-CA确诊前最常见的初始心脏表现是心衰（美国：30.3%；日本：42.0%），其次在美国患者中为房颤（21.9%）和心肌病（21.7%），而在日本患者中则为心绞痛（21.6%）和房颤（18.7%）。在确诊的前5年伴有心脏表现（心衰、房颤、心肌病、心绞痛、主动脉瓣狭窄）的患者中，男性的比例高于女性（如表1所示）。约52.5%的日本患者至少有2种表现，而在美国患者中这一比例为59.4%。
此外，研究还发现，从最早记录任何心脏表现到诊断为ATTR-CA的中位时间在美国为2.4年，在日本为1.2年。诊断的中位时间随着年龄的增长而增加。在性别差异上，美国男女之间的诊断中位时间相近，而日本女性的中位诊断时间则更长。
表1：在美国和日本，通过心脏表现诊断的ATTR-CA患者的人口统计学特征
该研究强调了早期识别ATTR-CA的重要性，当患者存在心衰、房颤等疾病时，临床医生需要重视和警惕ATTR-CA。
AI辅助提升超声心动图诊断
和鉴别ATTR-CA能力
超声心动图是诊断和筛查疑似ATTR-CA患者的主要工具。但对于非心内科医生，超声心动图诊断ATTR-CA的工作流程较难实施。有研究人员利用人工智能（AI）算法，训练并验证了一个基于卷积神经网络的深度学习模型，协助临床医生通过常规经胸超声心动图识别潜在的ATTR-CA病例。该研究公布在今年ESC大会上[6]。
深度学习模型共纳入4394例患者，其中ATTR-CA组208例（76%为男性，平均年龄69±10岁，90%为ATTRm-CA）；对照组4186例（59%为男性，平均年龄62±16岁）。经模型训练识别潜在ATTR-CA后，ROC曲线AUC为0.97，准确率为94.7%，精密度87.3%。在验证根据年龄、性别和左室壁厚度选择匹配的130对ATTR-CA组/对照组后，算法性能保持稳健（AUC 0.99，准确率99.4%，精密度100%）（如图3）。
图3：根据AI算法评估ATTR-CA可能性
通过人工智能算法辅助超声心动图能有效区分ATTR-CA与其他原因的左心室肥厚，提高ATTR-CA诊断的准确率，但该工具仍需得到更多外部数据的验证。
· 总结 ·
在ESC2024会议期间，ATTR-CA研究在流行病学调查、诊断和治疗等方面都取得了令人振奋的成果，为ATTR-CA的防治添加了新的证据，同时给临床实践带来了更多的思考。相信随着临床重视程度的提升、诊断技术的进步和靶向治疗药物的不断问世，ATTR-CA管理水平能得到进一步提高。
小调研
参考文献：
[1].中国医师协会超声医师分会心脏超声专业委员会. 心脏淀粉样变超声心动图规范化检查中国专家共识(2023版)[J]. 中华超声影像学杂志,2023,32(12):1021-1029.
[2].Pablo Garcia-Pavia, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2021 Apr 21;42(16):1554-1568.
[3].中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中华心血管病杂志编辑委员会. 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识. 中华心血管病杂志，2021，49(04):324-332.
[4].Patient Characteristics and Incidence of Cardiac Amyloidosis: An Observational Study in the UK Clinical Setting Using Electronic Health Records. 2024 ESC
[5]. Contemporary Description of Cardiac Manifestations in ATTR Amyloidosis: Results from the Multi-Country OverTTuRe StudyATTR. 2024 ESC
[6].Artificial intelligence to assist the echocardiographic identification of transthyretin cardiac amyloidosis
[7]. HELIOS-B - Primary results from phase 3 study of vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. 2024 ESC
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审批编码：CN-142776 过期日期：2025-8-30
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