转自：医学界
重症肌无力（MG）是一种由自身免疫介导的自身免疫性疾病，累及神经肌肉接头，其特征是易疲劳的肌无力，通常在活动时加重，休息时改善。眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和／或双眼复视，是MG最常见的首发症状，但多达88%的患者在发病后2年内会进展为累及头、颈、躯干、四肢和/或呼吸系统肌肉的全身型MG（gMG）[1,2]。
约10%~15%的MG患者会发展为难治性gMG，这类患者对长期糖皮质激素治疗或非激素类的免疫抑制治疗无效，抑或无法耐受这些治疗带来的副作用，还有部分患者需要静脉注射免疫球蛋白或血浆置换进行持续治疗[3]。如何为这类患者寻求新的有效、精准、安全的治疗方案，成为临床上亟待解决的问题。
未来已来：
靶向药物开启gMG治疗新篇章
MG全球患病率约为（15~25）/10万，估计年发病率约为（0.4~1.0）/10万；我国MG年发病率约为0.68/10万，女性发病率略高，70~74岁年龄组为高发人群；住院病死率为14.69‰，主要的死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等[4]。
长期以来，国内临床上MG的治疗仍是以糖皮质激素及其他口服非激素类免疫抑制剂为主流。糖皮质激素可使70%~80%的患者症状得到改善，但我国指南中也提到，长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视，患者需同时应用其他辅助类药物以预防并发症的发生[2]，这将进一步增加疾病治疗的负担。硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司、甲氨蝶呤等非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用，然而，非特异性免疫抑制剂起效慢，还可能会导致骨髓抑制、肝肾功能损伤，增加感染及肿瘤发生的风险，患者使用过程中需要定期监测血常规及肝肾功能[2]，同样加重了疾病负担。
针对这一现状，近年来靶向生物制剂迎来研究热潮，多种以免疫细胞、补体、新生儿Fc受体以及细胞因子为靶点的治疗性抗体或拮抗剂被研发，为MG的治疗带来转机。以gMG为例，约85%的gMG患者具有针对AChR的自身抗体，而补体激活是抗AChR抗体阳性患者的关键病理机制[1]。研究显示，自身抗体与AChR的结合可导致补体级联反应激活和补体膜攻击复合物（MAC）的形成，从而导致突触膜后神经肌肉接头（NMJ）的结构性破坏和神经肌肉传递受损，有动物研究显示，通过补体基因敲除或抑制补体因子可以改善AChR抗体诱导的实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）小鼠的症状[5]。基于此，补体靶向治疗已成为当前MG临床研究的热点。
解锁gMG靶向药物疗效与安全性，真实世界研究结果公布
针对AChR抗体阳性gMG的治疗，目前国内已上市的靶向治疗药物包括依库珠单抗和艾加莫德，其中依库珠单抗适用于AChR抗体阳性的难治性gMG成人患者，艾加莫德适用于与常规治疗药物联合治疗AChR抗体阳性的成人gMG患者。依库珠单抗是一种靶向补体C5的单克隆抗体，通过抑制补体C5的裂解，阻止MAC的形成，从而保护突触后膜结构及功能。艾加莫德则通过与FcRn结合，使IgG被溶酶体降解，从而减少IgG再循环。依库珠单抗和艾加莫德已分别在其Ⅲ期临床研究REGAIN和ADAPT中证实了自身的疗效与安全性[3,6]。
REGAIN研究是一项为期26周的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心研究，共纳入125例AChR抗体阳性的难治性gMG成人患者，患者按1:1比例分配至依库珠单抗治疗组与安慰剂组。结果显示，在主要疗效终点（从基线至第26周的MG-ADL总分变化）中，依库珠单抗组与安慰剂组未达统计学差异，其敏感性分析显示，依库珠单抗治疗1周时患者MG-ADL评分较基线显著改善，治疗26周时，依库珠单抗治疗组患者MG-ADL（P= 0.0058）、MG定量评分QMG（P= 0.0006）、MG复合评分MGC（P= 0.0134）和MG相关生活质量15项MG-QOL15评分（P= 0.0010）均较安慰剂组相比差异显著[3]。在安全性方面，研究期间未发生死亡或脑膜炎球菌感染病例，两组患者中最常见的不良事件都是头痛和上呼吸道感染，在依库珠单抗组（16%）与安慰剂组（19%）中的发生率基本保持一致[3]。
图 REGAIN研究中敏感性分析结果
ADAPT研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期临床研究，共纳入167例成人gMG患者，其中有77%患者为AChR抗体阳性。结果显示，治疗第一个周期后，AChR抗体阳性患者中MG-ADL应答者（定义为MG-ADL改善≥2分，改善持续≥4周）的比例为68%，显著高于安慰剂组的30%（OR=4.95，95% CI: 2.21–11.53, p<0.0001）。在艾加莫德治疗后应答的患者中约53%和84%分别在治疗后的第1周和第2周即实现早期应答，提示其快速起效作用。在安全性方面艾加莫德组整体耐受性良好，主要的不良事件为头痛和鼻咽炎，绝大多数的不良事件为轻度或中度的，与安慰剂相比无明显差别[6]。
除药物本身的疗效和安全性外，靶向生物制剂还能为患者带来哪些获益？在临床上对gMG患者进行长期管理时，由于糖皮质激素会导致一系列副作用，因此有治疗指南建议，一旦患者达到治疗目标，应逐渐减少激素剂量[7]。靶向生物制剂常常是助力激素顺利减量的重要手段，在REGAIN的开放标签扩展期（OLE）就评估了患者的激素减量情况，从OLE基线到最后一次评估，依库珠单抗的中位治疗时间为972.0天（范围为1~1372天）。结果显示，在OLE期间使用激素的患者中，47.9%的患者（45/94）成功实现了激素减量或停药，整体激素剂量减少幅度60.8%，剂量绝对值减少10.5mg/天。在最后一次评估中，在OLE基线时使用激素的90名患者中有10名（11.1%）不再使用激素，每天使用剂量超过10mg的患者比例从基线时的58.9%（53/90）降至38.9%（35/90）[8]。
图 REGAIN OLE期间患者激素使用情况
在今年EAN大会上，一项来自意大利的真实世界研究评估了依库珠单抗和艾加莫德治疗过程中难治性gMG患者的激素减量情况，并分析了两种药物治疗下的患者结局。结果显示，随访24周时，依库珠单抗组患者的MG-ADL评分下降6.5分，艾加莫德组下降5.0分（P=0.188）；依库珠单抗组患者的QMG评分降低8.0分，艾加莫德组下降2.9分（P=0.003）。在激素减量方面，依库珠单抗组和艾加莫德组的泼尼松平均减量剂量分别为21.3mg和8.1mg（P=0.026），前者的激素减量速度为13.1mg/月，后者为3.2mg/月（P=0.001）。该研究表明，依库珠单抗和艾加莫德在真实世界中均与改善难治性gMG患者症状评分显著相关，且依库珠单抗与泼尼松使用量减少相关[9]。
小结：
综上可见，靶向生物制剂有望快速、显著、持续改善MG患者的临床症状，同时还为避免或最大限度减少糖皮质激素的使用提供了可能，这就有望解决因传统治疗的医源性负担而导致患者依从性差的问题。随着越来越多靶向生物制剂的获批，传统的非特异性免疫抑制剂正在被能更精准化控制病情、使患者有更高生活质量的靶向生物制剂所代替，MG等自身免疫性疾病治疗的新时代正在到来。
参考文献：
[1] Meisel A, Annane D, Vu T, et al. Long-term efficacy and safety of ravulizumab in adults with anti-acetylcholine receptor antibody-positive generalized myasthenia gravis: results from the phase 3 CHAMPION MG open-label extension[J]. J Neurol, 2023,270(8):3862-3875.
[2] 中国免疫学会神经免疫分会,常婷,李柱一,等.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(1):12.
[3] Howard J J, Utsugisawa K, Benatar M, et al. Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia gravis (REGAIN): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study[J]. Lancet Neurol, 2017,16(12):976-986.
[4] 常婷,李柱一.重症肌无力的治疗:期待靶向免疫治疗时代的到来[J].中华神经科杂志, 2022, 55(4):9.
[5] Tuzun E, Huda R, Christadoss P. Complement and cytokine based therapeutic strategies in myasthenia gravis[J]. J Autoimmun, 2011,37(2):136-143.
[6] Howard J J, Bril V, Vu T, et al. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Neurol, 2021,20(7):526-536.
[7] Sanders D B, Wolfe G I, Benatar M, et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary[J]. Neurology, 2016,87(4):419-425.
[8] Nowak R J, Muppidi S, Beydoun S R, et al. Concomitant Immunosuppressive Therapy Use in Eculizumab-Treated Adults With Generalized Myasthenia Gravis During the REGAIN Open-Label Extension Study[J]. Front Neurol, 2020,11:556104.
[9] OPR081 A reallife comparison of eculizumab and efgartigimod in generalized myasthenia gravis patients.10th Congress of the European Academy of Neurology, 2024.6.29-7.2, Helsinki 2024.
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