作者 | Mc
曾经，在仿制药时代，恒瑞医药是A股市场医药板块毫无争议的龙头“一哥”。
但是随着医药行业全面进入创新药时代，虽然恒瑞仍然是A股市值最大的药品研发企业，但是“创新药一哥”的名头，已经花落百济神州。
在股价的大起大落之间，恒瑞医药也充分认识到了发展创新药的迫切性，并且在以肉眼可见的速度迎头赶上。
然而，在过往的几年，恒瑞医药的创新药管线，给人的印象还是沿袭了仿制药时代的惯性，快速跟随为主，原始创新寥寥。
进入2024年，恒瑞医药的创新药管线，终于表现出了罕见的激进。
近日，根据恒瑞医药子公司上海瑞宏迪医药披露，其自主研发的AAV双基因药物RGL-193-001，在其开展的临床试验中，已经完成了首例帕金森病患者的手术给药。
这款基因治疗药物，旨在提高左旋多巴的转化效率，保护并修复受损的多巴胺能神经元，以期达到延缓疾病进展，减少口服抗帕金森药物用量的目的。
在这项研究者发起的临床研究（IIT）中，采用了脑立体定向技术和对流增强给药技术，成功将药物递送至患者脑组织特定靶区。首例受试者在手术后恢复良好，并已平安出院。
这标志着该药物在人体中的安全性和可行性得到了初步验证。
无论是从技术角度，还是适应症角度，还是商业化前景的角度，在恒瑞医药目前已经披露的在研管线中，这款基因治疗药物的激进程度，都首屈一指。
首先，这是一款双基因治疗药物。
所谓AAV双基因药物，是指利用腺相关病毒（AAV）作为载体，携带两个或多个基因进行治疗的基因疗法。这种疗法可以同时针对疾病的多个方面或多个相关基因，以期达到更好的治疗效果。
目前，全球范围内已上市的AAV基因治疗药物，通常都是针对单一基因缺陷的疾病，尚没有双基因治疗药物上市。
也就是说，目前这个方向并没有已被验证的技术路线，恒瑞医药和众多其他同行一样，也是在无人区摸索。
从适应症的角度来看，帕金森病也是近年来无数跨国药企巨头竞相折戟沉沙的一个“天坑”。
这个看似诱人的大适应症，面临的困难包括但不限于：对疾病机制理解的不足、药物靶向选择的困难以及临床试验设计的复杂性，等等。
目前已上市的基因药物，大都针对发病机制清晰的罕见病，敢于挑战帕金森病这种“玄学”疾病的勇者，目前还没有出现。
全新的充满不确定性的技术路线，叠加最难啃的适应症，这款药物开发的难度，在全球范围内也是顶级的。
然而，这并不是全部的风险。
相比于其他技术路线的药物，获批上市后的商业化风险，也是所有基因疗法必须认真面对的一个问题。
基因疗法的一个典型标签是“天价”，全球最贵药物的桂冠，一直被基因疗法所垄断。
由Spark Therapeutics/Roche公司开发的基因疗法Luxturna，2018年在欧盟获批，定价为85万美元。
由AveXis/Novartis公司研发的基因疗法Zolgensma，2019年在美国获批，2020年在日本和欧盟获批，定价为212.5万美元，一度被称为“全球最贵药物”。
由BioMarin Pharmaceutical公司开发的用于治疗严重血友病A患者的基因疗法Roctavian，价格上限约为290万美元。
由CSL/uniQure公司研发的基因疗法Hemgenix，2022年在美国获批，2023年在欧盟获批，定价为350万美元，目前是全球最贵的药物。
这样的天价，即使是支付能力最强的美国市场，也无法得到足够的商业化回报。
作为美国FDA批准的首个基因疗法、定价高达85万美元的Luxturna，销售额一直未达到预期，其在2024年的销售预测仅为1.49亿美元。
2024年2月23日，美国生物制药公司BioMarin公布了旗下Roctavian基因疗法在2023年的销售业绩：350万美元，累计共有3名患者接受了该疗法的治疗。
此前市场对这款基因疗法的预期是怎样的呢？
有国外投行预测Roctavian这款基因疗法的年销售峰值约为22亿美元，而BioMarin自身则比较务实，其对Roctavian基因疗法在2023年的销售预期是0.5亿~1.5亿美元。
所以，即使恒瑞医药的这款双基因疗法成功上市，其商业化的挑战，也不会小。
无论如何，相比于过往大量充斥着“Fast Follow”管线的时代，恒瑞正在发生显著的改变。
或许，也是因为对于上述风险的考虑，恒瑞从公司架构的角度，对于这款管线做了一定的风险管理设置。
这款管线的研发主体，是上海瑞宏迪医药有限公司。
最初，上海瑞宏迪由恒瑞医药投资成立，持股100%。
后来，瑞宏迪医药通过增资扩股引入了新的股东，包括恒瑞集团、盛迪基金、迎泰资产管理，其中恒瑞医药的持股比例下降到了38%，而恒瑞集团、盛迪基金、迎泰资产管理的持股比例分别为28%、19%、15%。
增资完成后，恒瑞医药不再持有瑞宏迪医药的控股权，但是通过这次交易，恒瑞医药获得了约人民币2.9亿的投资收益。
