RNA 速度，是近年来针对细胞进行时序分析的流行方法。
RNA 速度可以在不依赖于用户输入初始状态标注的情况下预测细胞命运，同时其所建立的动态模型具有良好的可解释性。
自从 2018 年 RNA 速度的概念被提出至今，它一直是国际前沿的研究热点之一。
一般来说，物体运动速度是指在三维空间内位移随时间的变化率。
RNA 速度，指的是 RNA 的表达量随时间的变化率，可以理解为是细胞在基因表达空间内的位移随时间的变化率。
据了解，此前的 RNA 模型大多基于单基因的剪切信号。而单基因剪切信号主要存在两个方面的问题：
一是单个基因所能提供的信息太少。
单细胞转录组本身就存在噪声高、稀疏性高等缺点，因此仅仅依赖于单一基因的表达数据建模，效果会严重受到数据质量的制约。
二是剪切信号的时间尺度可能过短。
RNA 速度模型的核心，在于针对两个信号之间的滞后关系进行建模。
对于剪切过程而言，其时间尺度可能仅仅只有几十秒，远小于整个单细胞转录组数据集中所刻画的分化过程。
因此，从剪切到剪切 RNA 的时间滞后关系，很有可能无法从相位图中观测到，自然也就无法建模。
2020 年，上海交通大学袁野团队开始关注 RNA 速度这一领域。
RNA 速度最主要的特色在于：可以在相位图上，针对存在时间滞后关系的两个变量进行拟合。
通过提出数学方程，可以针对剪切过程进行刻画。从而在相位图上，假定未剪切 RNA 和剪切 RNA 的联合分布，将形成一个逆时针旋转的曲线。
但是，在实际数据中该团队发现剪切 RNA 和未剪切 RNA 表达量的分布，往往无法满足这些模型假设，因此无法实现准确的拟合。
此前，课题组已经注意到转录因子和靶基因之间会形成圆环状的联合分布，因此产生了使用基因间转录调控关系，取代剪切信号建模 RNA 速度的想法。
一开始，他们尝试建立单转录因子到靶基因的动态模型，但是效果不够理想，因为转录过程之中大概率存在多个转录因子的共同作用。
而将多个转录因子纳入建模，却会在数学上面临一定困难。
当时，领域内的学者普遍采用 bottom-up 的建模策略。即先提出一个微分方程，然后求出解析解，再基于解析解来优化模型。
这样一来，一旦把模型建得比较复杂，比如同时考虑多个转录因子，就会出现微分方程无解析解的情况，从而导致项目无法推进。
随后，该团队注意到了香港大学团队提出的 UniTVelo。
在港大课题组的方法中，研究人员提供了 top-down 的建模思路，即直接将基因表达建模为时间的函数，从而无需求解任何微分方程。
通过参考上述思路之后，课题组成功建立了 TFvelo 的数学模型。
由于 TFvelo 额外引入了一组参数，因此需要对其进行优化。
于是，他们想到 了广义最大期望值（EM，Expectation Maximization）算法。通过生成一 个仿真数据集，他们针对所开发的广义 EM 算法加以初步验证。
确认有效之后，针对真实单细胞转录组数据，该团队开始进行算法开发和实验。最终，他们在多个数据集上均取得不错的效果。
（来源：Nature Communications）
如前所述，以前的模型大多基于单基因的剪切信号，而 TFvelo 方法则基于多基因之间的转录调控关系，因此后者能够提升模型的准确度。
此外，TFvelo 使用多基因的转录调控关系来建模。
这样做的好处在于：
一方面，建模过程可以利用多个转录因子的信息，从而克服单基因建模时所面临的数据质量差、信号不足的问题。
另一方面，基因调控过程的时间尺度可以达到数个小时，因此转录因子和靶基因之间的滞后更容易被捕获。
所以，TFvelo 能够利用更好的数据基础，针对基因表达的动态变化进行建模。
另据悉，TFvelo 的输入是每个基因细胞中的表达量，TFvelo 的输出则是每个基因在细胞中表达量的变化率。同时，TFvelo 方法基于多基因间的转录调控关系。
所以，TFvelo 可以更好地拟合各个基因表达量的变化，针对细胞命运进行预测。
同时，基于 TFvelo 的结果，还能提供一些转录调控上的分析，以用于鉴定关键的转录因子。
TFvelo 主要的应用前景在于，其能和具体的疾病分析相结合。
此外，TFvelo 可被用于预测细胞命运、以及分析其中起到关键作用的转录因子。在肿瘤组织中，TFvelo 可以预测病理分析和发展，以及鉴定关键的致病基因。
图 | 相关论文（来源：Nature Communications）
日前，相关论文以《基因调控激发的 RNA 速度估计》（TFvelo: gene regulation inspired RNA velocity estimation）为题发在 Nature Communications[1]。
图 | 论文共同通讯作者：上海交通大学袁野（来源：资料图）
下一步，课题组计划分两步走：
一是和具体应用相结合，分析疾病的发生和发展过程中的细胞命运和关键转录调控关系。
二是进一步拓展该模型的功能和适用场景，比如针对多分支过程开展建模等。
参考资料：
1.Li, J., Pan, X., Yuan, Y.et al. TFvelo: gene regulation inspired RNA velocity estimation. Nat Commun 15, 1387 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45661-w
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