转自：医学界
HER2低表达状态在早期乳腺癌中具有潜在预后和预测价值，尤其对于ER阳性患者。
病理学完全缓解（pCR）定义为乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性（ypT0-is ypN0），是新辅助化疗后无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）的积极预后因素之一[1]。为了提升pCR率，改善早期乳腺癌的生存结局，已有研究探讨并评估了多种pCR的潜在预测因素[2]。然而，截至目前，尚无确凿证据表明任何一种预测因素能作为常规手段来指导临床决策。近期，一项回顾性研究[3]纳入接受新辅助化疗的HER2阴性I-III期乳腺癌患者，深入探讨了HER2低表达状态对乳腺癌患者新辅助化疗后pCR的潜在影响，为HER2低表达作为早期乳腺癌的预后和预测生物标志物提供一定循证。
研究方法
这项回顾性研究连续性纳入了2013年1月1日至2023年7月31日期间，在伦敦皇家马斯登NHS基金会接受新辅助化疗的I-III期HER2阴性乳腺癌患者（根据AJCC癌症分期手册第8版）。纳入标准包括：年龄≥18岁，诊断为HER2阴性乳腺癌并接受新辅助化疗的I-III期患者。排除HER2阳性（IHC 3+、IHC 2+/ISH+或IHC 1+）乳腺癌、IV期疾病、多发肿瘤、复发性乳腺癌或临床数据不完整的患者。还排除了接受辅助化疗的患者（卡培他滨除外）。从电子病历中获取患者、肿瘤和治疗相关特征。所有患者在新辅助治疗期间均未接受抗HER2治疗。
研究结果
1.患者及肿瘤基线特征
最终本研究共纳入764例患者，367例（48.7%）为ER阳性乳腺癌，387例（51.3%）为ER阴性乳腺癌。在ER阳性乳腺癌患者中，176例（48.0%）为HER2-0表达，191例（52.0%）为HER2低表达。在ER阴性乳腺癌患者中，256例（66.1%）为HER2-0表达，131例（33.9%）为HER2低表达。总人群的平均年龄为49.4±11.0岁。HER2-0表达患者的平均AllRed ER评分为2.84±3.52，而HER2低表达为4.54±3.72（p<0.001）。总人群的中位随访时间为63.8个月。化疗的平均周期数为7.21±1.35。化疗方案包括：715例患者（94.8%）使用蒽环类药物，741例（98.3%）使用紫杉类药物，170例（22.5%）使用铂类药物，1例（0.1%）使用5-氟尿嘧啶，42例（5.6%）使用帕博利珠单抗。32例（4.3%）在化疗后接受了新辅助内分泌治疗。为了保护生育能力，86例患者（11.4%）接受了卵巢功能抑制。185例患者（24.5%）提前停止新辅助化疗，297例（39.4%）需要减少剂量，218例（29.0%）需要延迟剂量。
表1.总人群中单变量和多变量分析与无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）相关的因素
2.ER阳性和ER阴性患者及肿瘤基线特征
根据ER状态分层分析发现，在ER阳性患者中，2级和/或III期肿瘤的比例更高；而ER阴性患者更常出现3级和/或I期肿瘤，且伴随较高的BRCA1或PALB2突变频率。ER阳性乳腺癌中HER2低表达的发生率更高（分别为52.0% vs. 33.9%，p<0.001），并且在新辅助化疗后，这类患者的病理分期往往更高。对于新辅助治疗特征，ER阳性和ER阴性亚组在整体上呈现出相似趋势，但铂类药物和/或帕博利珠单抗在ER阴性乳腺癌中的使用更为普遍，而内分泌治疗则在ER阳性乳腺癌中更为频繁。此外，ER阴性乳腺癌患者的早期停止治疗率呈现出较高的趋势。
3.ER阳性和ER阴性患者中HER2低表达和HER2-0表达患者及肿瘤基线特征
在ER阳性乳腺癌患者中，年龄较大、ECOG PS评分0分以及BRCA1突变在HER2-0表达亚组中占更高比例，而BRCA2突变在HER2低表达亚组中更为常见。在ER阴性乳腺癌患者中，除了ECOG PS评分0分在HER2阴性亚组中更为普遍外，HER2低表达和HER2-0表达亚组之间无统计学显著差异。在ER阳性和ER阴性乳腺癌患者中，针对HER2-0表达和HER2低表达亚组所使用的新辅助治疗方案大体上保持一致。
表2. ER阳性和ER阴性患者单变量和多变量分析中与pCR相关的因素
4.总人群中根据乳腺癌亚型和HER2状态的pCR
总人群中共189例患者（25.1%）在新辅助化疗后达到了pCR。其中，ER阳性患者中46例（12.5%）达到pCR，ER阴性患者中为143例（37.0%）。总体而言，无论ER状态如何，HER2低表达组的pCR率为21.1%，而HER2-0表达组为28.0%（p=0.031）。进一步细分亚组，ER阴性/HER2低表达亚组的pCR率为38.9%，ER阴性/HER2-0表达亚组为35.9%，ER阳性/HER2-0表达亚组为16.5%，ER阳性/HER2低表达亚组为8.9%，各组间的差异显著（p<0.001）。多变量分析显示，HER2状态对pCR没有预测作用（OR 0.87，p=0.457），而ER阳性、cT2-3期、cN1期和病理分级为1级与较低的pCR率独立相关。
5.总人群中根据pCR和HER2状态的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）
中位随访63.8个月时，总人群的中位RFS尚未达到，复发率为23.7%。与未达到pCR的患者相比，达到pCR的患者中位RFS显著更长（HR=0.20，p<0.001）。在多变量分析中，pCR（HR=0.22，p<0.001）、淋巴结阴性和较低的临床分期与更好的RFS相关，而HER2状态与RFS无相关性（表1）。HER2低表达患者的复发率在数值上低于HER2-0表达患者（21.2% vs 25.7%，p=0.150）。
总人群的中位OS尚未达到，死亡率为16.6%，HER2低表达患者的死亡率为13.7%，而HER2阴性患者为18.8%。达到pCR的患者中位OS相比未达到pCR的患者更长（HR=0.18，p<0.001）。多变量分析显示，pCR（HR=0.19，p<0.001）、HER2低表达（HR=0.64，p=0.018）以及较低的临床淋巴结状态和临床分期是OS更佳的独立预测因素（表1）。尽管ER阳性与HER2低表达存在显著交互作用，但ER状态并未被认定为OS的独立预后因素。
图1.根据HER2状态，ER阳性（a, b）和ER阴性（c, d）患者的RFS和OS结果
6.ER阳性乳腺癌的pCR和生存分析
ER阳性乳腺癌的pCR率为12.5%。多变量分析显示，HER2低表达（OR 0.49，p=0.038）、较低的肿瘤分级和较高的临床淋巴结状态是pCR较差的独立预测因素（表2）。ER阳性/HER2低表达患者的中位OS优于ER阳性/HER2-0表达患者（HR=0.56，p=0.022，图1b）；这一发现也通过多变量分析得到了证实，HER2低表达（HR=0.53，p=0.016）与较低的淋巴结状态和较低的临床分期是ER阳性乳腺癌较长OS的独立预测因素；但pCR不是OS的预测因素（HR=0.58，p=0.240，表3）。
表3. ER阳性和ER阴性患者单变量和多变量分析中与OS相关的因素
此外，达到pCR的ER阳性/HER2-0表达乳腺癌患者的RFS较未获得pCR的患者更长（HR=0.30，p=0.03），但是否达到pCR对OS没有影响。而在ER阳性/HER2低表达早期乳腺癌中pCR状态对RFS和OS均无影响，包括多变量分析（表4）。
表4. ER阳性和ER阴性患者单变量和多变量分析中与RFS相关的因素
7.ER阴性乳腺癌的pCR和生存分析
ER阴性乳腺癌的pCR率为37.0%。多变量分析显示，较低的临床N分期和临床T分期是pCR的独立预测因素（表2），HER2状态与pCR无关。HER2-0表达和HER2低表达患者的RFS和OS无统计学显著差异（图2c-d）。pCR和cN1状态分别与较好的OS和较差的RFS相关（表3、表4）。
研究结论
本研究证实，HER2低表达状态具备成为早期乳腺癌潜在预后和预测生物标志物的潜力，特别是在ER阳性乳腺癌患者中。然而，鉴于目前相关文献数据较少且存在矛盾，尚未形成广泛共识。因此，为深入揭示HER2低表达状态在早期乳腺癌中的具体作用，以及ER阳性/HER2阴性乳腺癌中pCR的预后价值，可开展更多前瞻性研究进一步探索，从而为升阶梯或降阶梯的优化治疗策略提供有力依据，进而改善早期乳腺癌患者的预后。
参考文献：
[1]Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72.
[2]Derouane F, van Marcke C, Berlière M, et al. Predictive Biomarkers of Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer: Current and Future Perspectives for Precision Medicine. Cancers (Basel). 2022 Aug 11;14(16):3876.
[3]Corianò M, Tommasi C, Dinh ATL, et al. The emerging predictive and prognostic role of HER2 in HER2-negative early breast cancer: a retrospective study. Breast Cancer Res Treat. 2024 Aug;206(3):603-614.
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号CN-138187过期日期2025-6-30
