转自：医学界
从治疗策略、评估工具、机制靶点、药物研发，全面解析狼疮前沿动态。
近日，全球风湿免疫领域最高水平的会议之一欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会在奥地利维也纳落下帷幕。此次会议汇聚了众多顶尖学者，共同探讨风湿免疫领域的前沿动态和最新研究成果。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡[1]。在本次会议上，与会专家从治疗策略、评估工具、机制靶点、药物研发等方面对SLE进行了全方位的探讨。本文将整理会议上的前沿资讯，以飨读者。
疾病负担沉重，达标治疗在SLE管理中起关键作用
SLE因其临床表现的高度异质性，给患者带来了沉重的疾病负担。在本次大会上，多项研究揭示了SLE患者的疾病负担现状。
心血管风险
既往研究表明，SLE患者的心血管风险显著增加，这与动脉僵硬度增加和亚临床动脉粥样硬化加速密切相关[2-4]。更为深入的一项新研究揭示了微血管功能障碍在其中的关键作用，发现SLE患者存在皮肤微血管反应性受损、视网膜小动脉狭窄以及尿白蛋白排泄率增加等微血管损伤迹象。靶器官损伤数量的显著增加，是SLE患者心血管风险增加的部分原因（图1）[5]。
图1：根据微血管损伤进行心血管危险评分
同时，有研究发现，若SLE患者能够持续控制包括吸烟、血压、血脂、体重等在内的心血管危险因素，其10年内斑块进展风险可降低60%[6]。
心理、经济负担
除了身体负担，SLE患者的心理健康问题同样不容忽视。一项横断面研究显示，在84例SLE患者中，48.81%存在焦虑风险，28.57%面临抑郁风险[7]。疼痛和疲劳是这些心理健康问题的主要诱因[8]。在经济负担方面，一项针对印度SLE患者的调查显示，约1/3的患者需将超过20%的家庭收入用于治疗，病情严重者支出更高[9]。
LLDAS-50与临床结局
近年来，达标治疗成为SLE治疗的重要指导原则。其核心目标为通过改善疾病活动度、减少糖皮质激素（GC）用量，使患者达到缓解或LLDAS，进而降低器官损伤风险，减轻疾病负担，提高患者生活质量，改善患者结局。
一项针对韩国狼疮网络（KORNET）注册中心的研究，深入探讨了达到低疾病活动状态≥50%（LLDAS-50）与SLE患者临床结局之间的关系[10]。结果显示，达到LLDAS-50标准的患者，出现颊部皮疹、浆膜炎等的可能性较低。在5年的随访期内，这些患者的医生整体评估（PGA）和SLE疾病活动指数显著降低，SF-36心理总分显著改善，美国风湿病学学会（SLICC）损伤指数增加较少（均P<0.05）。提示达到LLDAS-50与较少的器官损伤和更好的生活质量相关。
SLE治疗策略更新，GC减量成为新焦点
我国SLE患者的GC使用现状不容乐观。在使用人数方面，我国SLE患者中有84.13%正在使用GC，而国际上这一数据仅为42.6%[11]。在剂量方面，国内一项调查研究显示，61%的SLE患者在初始治疗时就接受了中等剂量GC（30-60 mg/d），8.3%使用高剂量GC（60-100 mg/d），而9.3%使用GC冲击治疗（500-1000 mg/d）[12]。
然而，长期和大剂量使用GC会带来显著的不良反应和器官损伤。基于此，越来越多的研究聚焦于如何安全有效地减少GC剂量。在2019版EULAR指南中，GC推荐使用剂量为7.5 mg/d。为进一步推动达标治疗并减少GC用量，2023版EULAR指南提出了更为严格的指导，即从7.5 mg/d进一步降至5 mg/d，同时需达到LLDAS，强调在条件允许的情况下逐步停药[13]。
来自意大利的一项研究评估了短期使用高剂量GC（>5 mg/d）对SLE损伤累积的影响[14]，结果显示，与接受低剂量GC治疗（≤5 mg/d）的患者相比，接受高剂量GC的患者更有可能出现皮肤病变，尤其是脱发和皮肤血管炎，同时有更高的心脏受累和淋巴结肿大发生率。在SLE复发时，高剂量组的SLEDAI-2K和PGA评分均高于低剂量组（均P<0.001），主要表现为肾脏（21% vs 16%，P=0.006）、皮肤黏膜（31% vs 14%，P=0.003）和全身性BILAG域（10% vs 3%，P=0.030）的明显活动，而低剂量组则没有。
同时，与低剂量组相比，高剂量组出现SLE损伤指数进展的风险更高（HR=2.55，95% CI，1.17-5.53；P=0.02；图2）。提示接受GC剂量≥5 mg/d治疗的SLE患者不良反应更多，即使使用时间较短，也会迅速累积损伤。
图2：两组SLE损伤指数进展
一项意大利的回顾性研究则对比了SLE患者在病情缓解后停用GC与继续使用小剂量GC的复发风险[15]。结果显示，在随访期间至少获得1次缓解的484例患者中，360例（74.4%）为停止GC治疗的患者（off-GC组），124例（25.6%）为尽管达到缓解但仍维持GC≤5mg/d治疗的患者（on-GC组）。两组的人口统计学和临床特征相似（表1）。
表1：Off-GC组与on-GC组缓解期患者的特征
在平均87±76个月的观察期内，观察到85次复发。其中，off-GC组48次，on-GC组37次（P<0.01），其年复发率分别为1.65次/100病人/年、8.5次/100病人/年（P<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示，off-GC组无复发缓解率更高（P=0.002，图3)。结果表明临床缓解的SLE减停GC不增加复发风险。
图3：off-GC组与on-GC组的复发率
此外，一项大型综合分析研究显示，与接受安慰剂治疗并达到SRI应答的患者相比，接受贝利尤单抗治疗并达到SRI应答的患者，其GC平均累积剂量显著减少更多（P=0.0170），表明贝利尤单抗在SLE治疗中可减少GC剂量[16]。EULAR也发表了其他机制创新生物制剂GC减量的效果[17]，在达到LLDAS的同时，成功减少GC使用（≤5 mg/d）的比例显著高于安慰剂组，这一发现为未来药物研究和治疗策略提供了新的方向，期待未来有更多研究能够深入评估药物在达成更严格达标目标方面的效果。
新型评估工具与共同决策推动SLE治疗进步
合理量化疾病严重程度对于治疗策略的调整和治疗效果的评估至关重要。然而，当前在SLE患者群体中，对疾病活动性的准确评估仍面临挑战。
为更深入地了解这一问题，来自中国的研究团队对SLE-DAS、PGA及SLEDAI-2K之间的相关性和一致性进行了比较[18]。结果显示，SLE-DAS评分与PGA和SLEDAI-2K均呈中度正相关（均P<0.0001；图4），且与SLEDAI-2K的总体一致性达73.1%。
图4：SLE-DAS评分与PGA和SLEDAI-2K均呈中度正相关
在中国SLE患者的长期观察队列中，SLE-DAS评分进一步显示出对疾病活动性变化的敏感性[19]。当通过PGA来识别SLE活动的临床相关变化时，SLE-DAS比SLEDAI-2K更为敏感（80.3% vs 43.1%，P<0.01），同时保持了良好的特异性。
另有研究对既往数据进行事后分析验证，结果表明与未实现SLE-DAS应答的患者相比，达到SLE-DAS应答标准的患者在疾病活动度及生活质量方面均显著改善（图5）[20]。提示SLE-DAS作为一种新型工具，可为SLE临床试验提供一个准确且可行的终点。
当前的SLE疾病评估工具存在着各自的天然局限，新的评估工具层出不穷，对于如SLE-DAS的新工具在不同严重程度和不同疾病特征中的验证，还需要更广泛人群和更多数据的支持，也期待更全面、准确评估SLE的新工具早日在临床应用。
图5：基线到第52周的平均SLE-DAS评分
值得一提的是，自2019年起，EULAR将共同决策（SDM）确立为SLE管理的首要推荐原则。这一原则旨在通过医患之间的共同协商，制定更符合患者需求的治疗方案。研究表明，参与SDM的SLE患者对其主治医师的信任度显著增加[21]。多元回归分析也显示，SDM是提高患者总体非健康相关生活质量的独立因素（P<0.001）[22]。进一步证明了SDM在SLE管理中的积极意义。
此外，新开发的LUPIN问卷作为一种以患者为中心的工具，其多个组成部分与SF-36生活质量问卷的多个领域呈显著相关，其评分的动态变化对捕捉疾病活动的波动可能更为敏感[23]，这一发现正在当前的随访研究中得到进一步验证。
SLE治疗新靶点与预后评估新指标
SLE复杂且难以彻底治愈，尽管现有的治疗手段已经取得了显著进步，B细胞靶向治疗为许多患者带来了希望，但这一疾病在诸多方面仍然存在未被满足的需求。因此，探索新的治疗靶点显得尤为重要。
在本次EULAR大会上，一项研究聚焦于Ⅰ型IFN和外周血浆母细胞（PB）水平在SLE预后评估中的作用[24]。对121名患者的SIGLEC水平（Ⅰ型IFN活性的替代指标）和外周血浆PB水平的分析显示，与SIGLEC高但PB水平低的患者相比，SIGLEC和PB水平均高的患者展现出更高的疾病活动度、更低的LLDAS达标率以及更高的肾脏受累风险（均P<0.05）。由于累积的GC剂量较高，这类患者呈现出更高的疾病复发率。
这一发现提示，Ⅰ型IFN活性增加与外周血浆母细胞水平升高在SLE患者中呈正相关，且这两个指标与SLE的预后密切相关。
另一项前瞻性纵向研究则探讨了紫外线辐射强度对SLE患者循环中Ⅰ型IFN活性和疾病发作的影响[25]。结果显示，在季节性变化中，夏季的血清Ⅰ型IFN活性明显高于春、秋季（均P<0.05，图6）。表明SLE患者的血清IFN活性存在季节性变化，与紫外线辐射强度呈正相关。
图6：SLE患者Ⅰ型IFN活性的季节性变化
除Ⅰ型IFN外，本次EULAR大会上也发布了一些SLE的药物新进展，为SLE未来的治疗策略提供了新的视角和方法（表2）。
表2：SLE治疗手段新进展
· 结语 ·
SLE作为一种异质性强的自身免疫性疾病，给患者带来了沉重的疾病负担。尽管GC在治疗中效果显著，但长期使用伴随着显著的不良反应和器官损伤，因此，减少GC用量成为SLE达标治疗中的重要目标之一。新型评估工具、治疗靶点和药物的探索以及共同决策原则的推广，都为SLE的治疗进步提供了重要支持。
然而，SLE治疗仍面临诸多挑战，发展更有效的治疗手段、迅速缓解疾病对于改善患者生活质量、降低并发症和死亡率至关重要。未来仍需深化研究，探索新疗法，并强化患者教育与管理，以提升SLE诊疗水平。
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审批编号：CN-138618 有效期:2025-7-5
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